揭西縣人民醫(yī)院內(nèi)科 張小河

再生障礙性貧血（簡稱再障）是指外周血中紅細(xì)胞、粒細(xì)胞和血小板三系降低，同時(shí)伴有骨髓造血障礙的綜合征，是常見的血液病之一。大規(guī)模的流行病學(xué)研究表明發(fā)病率約為0.6～６/100萬人群。目前，有1/3再障患者的病因明確與化學(xué)物質(zhì)、放射性物質(zhì)、感染以及免疫系統(tǒng)疾病等有關(guān)，另2/3患者病因不明。該病發(fā)生的基本環(huán)節(jié)是原發(fā)或繼發(fā)因素導(dǎo)致患者體內(nèi)造血干細(xì)胞和造血微環(huán)境破壞，引起的外周血三系降低，從而引起一系列并發(fā)癥。妊娠合并再障臨床并不多見，確切發(fā)病率還缺乏資料，由于該病會增加母兒嚴(yán)重的患病率和死亡率，因此圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)中不容忽視。

妊娠期再生障礙性貧血（pregnancy associated aplastic anemia，PAAA）是指患者既往無貧血病史，僅在妊娠期發(fā)生的再生障礙性貧血，是一種十分罕見而又嚴(yán)重的疾病。患者表現(xiàn)為妊娠期的血象減少和骨髓增生低下，而妊娠前和妊娠終止后血象正常。

妊娠和再障的關(guān)系

1888年，Ehrlich研究1例死于骨髓造血障礙的孕婦時(shí)，最早提出“再障”的概念。目前主要有兩種觀點(diǎn)，一是妊娠是再障的發(fā)病因素之一，已有許多臨床研究支持這一觀點(diǎn)，并發(fā)現(xiàn)有些再障患者，當(dāng)終止妊娠后，包括早期妊娠的終止，再障自然緩解，甚至痊愈，當(dāng)再次妊娠后，再障再次復(fù)發(fā)，提示妊娠期間是再障好發(fā)時(shí)期，可能與孕婦體內(nèi)較高的雌激素狀態(tài)抑制血細(xì)胞生成有關(guān)。另一種觀點(diǎn)認(rèn)為，妊娠和再障同時(shí)發(fā)生是偶然事件，該孕婦可能孕前已患再障，只不過孕期表現(xiàn)明顯而被發(fā)現(xiàn)，兩者間沒有因果關(guān)系。

20多年來，描述PAAA 的報(bào)道已不少見。近年來報(bào)道的病例中反復(fù)出現(xiàn)在妊娠期的骨髓增生不良以及純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，患者每次妊娠時(shí)均出現(xiàn)骨髓抑制而非妊娠期未發(fā)現(xiàn)任何異常。有文獻(xiàn)報(bào)道，再障緩解期因妊娠而出現(xiàn)血細(xì)胞減少的患者，也常常隨著妊娠終止而使癥狀得到緩解。以上病例均提示骨髓造血障礙與妊娠相關(guān)，并有可能是一組相關(guān)的疾病，有其特殊的發(fā)病機(jī)制。

PAAA 的診斷

病史  既往無貧血史、無不良環(huán)境和有害物質(zhì)接觸史，僅在妊娠期出現(xiàn)的再障。表現(xiàn)為妊娠期的血象減低和骨髓增生低下，而妊娠前及妊娠終止后的血象是正常的。

臨床表現(xiàn)  臨床上主要表現(xiàn)為不明原因的、進(jìn)行性加重的、不易治愈的貧血，可在孕期的各階段發(fā)病，初期可無癥狀，輕度的貧血往往被忽視，隨著貧血的加重，患者會出現(xiàn)牙齦出血、鼻出血、皮下出血點(diǎn)及紫癜等，嚴(yán)重者全身乏力、頭暈、頭疼和反復(fù)感染。

實(shí)驗(yàn)室檢查   因PAAA是妊娠期發(fā)生的再障，其檢查同再障。外周末梢血檢查呈現(xiàn)全血細(xì)胞減少，主要特點(diǎn)是血小板的減少最為明顯。但確診必須有賴于骨髓穿刺涂片檢查。還須應(yīng)用血液學(xué)診斷手段，除外其他全血減少或骨髓造血障礙性疾病，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生異常綜合征等。早期行溶血實(shí)驗(yàn)（Rous實(shí)驗(yàn)、蛇毒因子溶血實(shí)驗(yàn)等），應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測外周血細(xì)胞或骨髓單個核細(xì)胞（CD55、CD59），檢測血小板抗體，可以明確診斷。

妊娠合并再障對母兒的影響

妊娠合并再障會導(dǎo)致母兒發(fā)病率和死亡率顯著增高。20世紀(jì)60年代的研究表明，所有再障孕婦孕期和產(chǎn)后的死亡率基本在50%左右。出血和嚴(yán)重感染是引起孕產(chǎn)婦死亡的最主要原因。出血可發(fā)生為產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后嚴(yán)重出血，孕婦顱內(nèi)出血也是導(dǎo)致死亡的原因之一。由于粒細(xì)胞功能和數(shù)量降低，嚴(yán)重感染同樣可發(fā)生在產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后，敗血癥是導(dǎo)致孕婦死亡的直接原因。此外，妊娠合并再障還易引發(fā)妊高征，孕婦較易發(fā)生心力衰竭和胎盤早剝。孕婦貧血可引起胎兒宮內(nèi)生長受限和宮內(nèi)死胎等并發(fā)癥。

盡管隨著新生兒疾病治療水平的提高，PAAA孕婦分娩的新生兒存活率已經(jīng)提高，但與該疾病相關(guān)的死亡率仍然很高，主要是由于感染和出血。對新生兒的危險(xiǎn)主要有：(1)胎兒畸形，由于孕婦用藥（免疫抑制劑）所致。（2）感染的危險(xiǎn)增加，由于母體粒細(xì)胞數(shù)目下降所致，同時(shí)與宮內(nèi)感染有關(guān)的新生兒問題增加。（3）出血危險(xiǎn)，因受母體血小板減少的影響，胎兒血小板計(jì)數(shù)下降。（4）早產(chǎn)、低體重兒危險(xiǎn)增加，可能與孕婦貧血程度及免疫治療有關(guān)。（5）貧血和血小板減少癥，輸注全血和血小板時(shí)，孕婦體內(nèi)抗血小板抗體的介導(dǎo)作用。

妊娠合并再障的處理

對合并再障孕婦的治療，主要包括支持療法、免疫抑制療法、骨髓和造血干細(xì)胞移植以及抗感染治療。

支持療法

根據(jù)孕婦血細(xì)胞降低的程度，采取輸全血或成分輸血。患者的血紅蛋白＜60g/L，對母兒會產(chǎn)生嚴(yán)重影響，此時(shí)應(yīng)采用少量、多次輸紅細(xì)胞懸液或全血，使臨產(chǎn)前血紅蛋白達(dá)到80g/L，增加對產(chǎn)后出血的耐受力。對于嚴(yán)重感染患者，在使用抗生素的同時(shí)，可輸入粒細(xì)胞成分血，增加機(jī)體抗感染能力，粒細(xì)胞最好在采血后6小時(shí)內(nèi)輸入。如孕婦血小板＜20×10⁹/L，應(yīng)在臨產(chǎn)前或術(shù)前輸血小板成分血，使血小板至少達(dá)到50×10⁹/L以防止產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后大出血。

免疫抑制療法

該療法主要適用于未找到合適的骨髓移植供體的患者，應(yīng)用的藥物包括抗胸腺細(xì)胞球蛋白、環(huán)孢霉素A、甲潑尼龍等。機(jī)理是患者機(jī)體外周血和骨髓的細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）,通過分泌殺傷性細(xì)胞因子，如γ干擾素和腫瘤壞死因子（TNF），破壞造血干細(xì)胞和造血微環(huán)境，通過抑制這些毒性細(xì)胞和因子，恢復(fù)造血功能。

1、抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）  ATG通過改變T細(xì)胞功能和降低抗原反應(yīng)特異性T細(xì)胞等途徑，抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，在治療再障方面取得了顯著的療效，歐洲再障-骨髓移植工作組的研究表明，ATG能使再障患者5年生存率達(dá)到61%，即使對＜20歲的嚴(yán)重再障患者也有38%的緩解率，是目前最佳的免疫抑制療法。國內(nèi)研究也證明該藥在妊娠期間使用，基本是安全的。如果有部分患者對ATG治療反應(yīng)不高，這時(shí)可使用一些藥物加強(qiáng)患者對ATG的反應(yīng)，常見的藥物包括環(huán)孢霉素A、雄激素以及一些細(xì)胞因子（粒細(xì)胞集落刺激因子，白介素-3，粒-巨細(xì)胞集落刺激因子）。雄激素能促使腎臟釋放紅細(xì)胞生成素，促進(jìn)造血細(xì)胞增殖分化，恢復(fù)骨髓造血功能，但過量應(yīng)用不但會使孕婦產(chǎn)生多毛、痤瘡，而且可使女嬰發(fā)生假兩性畸形。ATG治療另一重要特點(diǎn)是可以重復(fù)治療，適用于首次療程無反應(yīng)或反應(yīng)不足的患者，通過第2療程治療，對ATG仍有43%反應(yīng)率。ATG屬于孕期使用的C類藥物，主要副反應(yīng)是發(fā)生超敏反應(yīng)和輸血途徑造成的感染。

2、環(huán)孢霉素A   該藥廣泛應(yīng)用在器官移植術(shù)后，能抑制機(jī)體內(nèi)部分體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)，但目前對于再障患者， 較少單獨(dú)使用，往往是與ATG聯(lián)合使用，增加療效。該藥屬于孕期使用的C類藥物，對人類妊娠的安全性尚有待于評估。長期使用可引起難以控制的高血壓和惡性腫瘤傾向。

3、甲潑尼龍   能抑制炎癥反應(yīng)，對免疫反應(yīng)也有較強(qiáng)的抑制效應(yīng)，當(dāng)患者表現(xiàn)出出血傾向時(shí)，還有部分止血作用。長期使用會有骨質(zhì)疏松和機(jī)體免疫力下降等情況發(fā)生。該藥也屬于孕期使用的C類藥物。

4、環(huán)磷酰胺   屬于氮芥類的細(xì)胞毒性藥物，主要用于骨髓移植后發(fā)生移植物抗宿主反應(yīng)的再障患者，屬于孕期使用的D類藥，副反應(yīng)是進(jìn)一步發(fā)生骨髓抑制。

骨髓移植和造血干細(xì)胞移植治療

骨髓移植是在免疫抑制療法幾個月后才實(shí)施。有輸血史者以及在妊娠期均能增加機(jī)體對移植物的排斥反應(yīng)，但急性和慢性的移植物抗宿主反應(yīng)是該療法最常見和最重要的并發(fā)癥，在移植后的2年內(nèi)，有2/3的患者死于此原因。目前已有骨髓移植后患者成功妊娠的報(bào)道， 1999年研究發(fā)現(xiàn)，有50%的再障患者作骨髓移植后能夠妊娠。1996年回顧分析骨髓移植后的41例患者，共有72次妊娠， 除20例早期自然流產(chǎn)和人工終止妊娠外，余52次妊娠均為活胎妊娠，但有一半妊娠有合并癥， 其中25%為早產(chǎn)，15%為高血壓，余為其他合并癥。 這些研究表明，骨髓移植后的再障患者，在疾病緩解期能成功妊娠。造血干細(xì)胞移植已有治療再障成功的報(bào)道，目前還缺乏孕期的治療資料。

再障患者妊娠和分娩處理

再障患者病情未緩解的應(yīng)嚴(yán)格避孕，不宜妊娠。在妊娠早期終止妊娠者亦應(yīng)住院治療， 在支持治療和抗感染條件下，行人工流產(chǎn)。對于妊娠中期以上患者，此時(shí)終止妊娠其出血和感染機(jī)率比自然分娩者更大，故可在支持療法下繼續(xù)妊娠。病情極嚴(yán)重者，嚴(yán)重貧血不能糾正且有嚴(yán)重的出血傾向，也應(yīng)終止妊娠。當(dāng)患者妊娠達(dá)到足月以后，如無其他嚴(yán)重產(chǎn)科合并癥，分娩方式以選擇陰道分娩為佳。在計(jì)劃分娩前，應(yīng)糾正貧血，使血紅蛋白達(dá)80g/L、血小板達(dá)50×10⁹/L以上，并且備新鮮血。分娩時(shí)，會陰側(cè)切口不宜過大，還要防止會陰撕裂，同時(shí)仔細(xì)縫合會陰切口，防止血腫形成。分娩后及時(shí)應(yīng)用宮縮劑，保證子宮有效收縮，防止產(chǎn)后出血。在產(chǎn)褥期注意保持子宮良好復(fù)舊和預(yù)防產(chǎn)褥感染。預(yù)防性抗生素的應(yīng)用以廣譜抗生素為主，特別兼顧葡萄球菌和革蘭陰性菌，如患者有持續(xù)性發(fā)熱，可依藥敏結(jié)果有針對性地選擇抗生素。如療效不佳，可給予粒細(xì)胞和細(xì)胞因子支持療法。長期應(yīng)用抗生素者應(yīng)注意以真菌感染為主的二重感染。

有產(chǎn)科指征必須行剖宮產(chǎn)終止妊娠者，應(yīng)在糾正貧血、提高血小板數(shù)量（至少50×10⁹/L）基礎(chǔ)上實(shí)施，應(yīng)防止術(shù)中和產(chǎn)后出血以及產(chǎn)褥感染，對于術(shù)中嚴(yán)重出血難以控制的患者，必要時(shí)可切除子宮。