揭西縣人民醫(yī)院內(nèi)科 張小河

地中海貧血是由于一種或多種珠蛋白基因異常，引起珠蛋白鏈合成減少或缺乏，導(dǎo)致珠蛋白鏈比例失衡的遺傳性溶血性疾病。地中海貧血主要包括α－地中海貧血、β－地中海貧血等，表現(xiàn)為溶血、無(wú)效紅細(xì)胞生成及不同程度小細(xì)胞低色素性貧血，血紅蛋白（Hb）水平降低。地中海貧血可對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響。

目前對(duì)重型地貧尚無(wú)理想的治療方法, 應(yīng)用DNA分析技術(shù)對(duì)該病進(jìn)行早期產(chǎn)前診斷和選擇性終止妊娠以防重癥患兒出生, 是國(guó)際上公認(rèn)的首選辦法, 有著重要的優(yōu)生學(xué)意義

地中海貧血流行病學(xué)情況

全球地中海貧血發(fā)病率為2.5％～25.0％，地中海貧血基因攜帶率為1.7％，多見(jiàn)于地中海、中非洲、亞洲、南太平洋地區(qū)。在中國(guó)，該病多見(jiàn)于西南、華南地區(qū)，其中以廣東、廣西、云南等地區(qū)最常見(jiàn)。廣東地區(qū)地中海貧血發(fā)病率為7.8％～10.0％，α－、β－地中海貧血基因攜帶率分別為8.53％、2.54％；廣西地區(qū)地中海貧血發(fā)病率高17.5％～23.16％，α－、β－地中海貧血基因攜帶率分別為17.6％、6.4％。根據(jù)α－地中海貧血基因缺失數(shù)量，臨床上將α－地中海貧血分為：靜止型（攜帶者）（－α／αα）、輕型（標(biāo)準(zhǔn)型）（－／αα ）、中間型（HbH病）（－／－α）及重型（Hb Bart）（－／－）。根據(jù)β基因突變個(gè)數(shù)及突變基因表達(dá)的不同，將其分為輕型（β－TT），中間型（β－TI），重型（β－TM）。

地中海貧血的臨床特點(diǎn)

地中海貧血篩查、診斷

鑒于地中海貧血的臨床表現(xiàn)，夫婦雙方若均為地中海貧血基因攜帶者或患者，則具有孕育重度地中海貧血患兒的可能。因此，對(duì)于地中海貧血孕婦及配偶的產(chǎn)前篩查和胎兒產(chǎn)前診斷十分重要。

夫婦地中海貧血篩查

孕前及孕期，夫婦地中海貧血篩查的最常用方法是血常規(guī)及血紅蛋白電泳，兩者若聯(lián)合應(yīng)用可大大提高檢出率。

在血常規(guī)檢查中，地中海貧血篩查的首選指標(biāo)是紅細(xì)胞平均體積（MCV）。若MCV＜80fl，對(duì)臨床診斷輕型α－地中海貧血（－／αα）、輕型β－地中海貧血篩查的敏感度、特異度分別為92.9％、83.9％。而紅細(xì)胞平均血紅蛋白含量（MCH）作為地中海貧血篩查指標(biāo)，對(duì)該病的篩查結(jié)果更為穩(wěn)定，一般地，將MCH＜27pg 、MCH＜25pg分別作為β－地中海貧血、α－地中海貧血篩查的臨界值。MCV、MCH兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合篩查，對(duì)攜帶地中海貧血基因的符合率、敏感度、特異度分別為95.6％、96.0％、94.0％，大大高于單項(xiàng)檢查。

血紅蛋白電泳法是常用的地貧篩查方法，地貧患者有不同程度的HbH包涵體（即紅細(xì)胞變性珠蛋白小體，Heinz小體）；異丙醇試驗(yàn)陽(yáng)性（α—地貧）；HbA2＜1％（α—地貧）或HbA2＞3.5％（β—地貧）；HbF＞2％，甚至＞30％（重癥β—地貧）；HbH 12.7％～17.0％（HbH病）。因HbA2值受血清鐵水平影響，應(yīng)同時(shí)檢查血清鐵水平，若存在缺鐵性貧血，應(yīng)糾正缺鐵后再重復(fù)此法檢查。

MCV（＜80fl）、MCH（＜27pg）及血紅蛋白F（HbF）加成人血紅蛋白次要成分（HbA2）（≥4％），這3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合篩查攜帶地中海貧血基因的符合率、敏感度、特異度可達(dá)99.3％、 99.0％、100.0％。

夫婦地中海貧血的基因診斷

地中海貧血篩查結(jié)果異常的夫婦，需要進(jìn)行地中海貧血基因診斷，明確疾病類型。對(duì)于地中海貧血篩查指標(biāo)異常，但地中海貧血常規(guī)基因檢測(cè)呈陰性的疑似地中海貧血患者，由于臨床實(shí)踐中存在1.8％該病常規(guī)基因漏檢率及5.6％該病罕見(jiàn)基因突變，因此需要對(duì)該類患者進(jìn)行地中海貧血常規(guī)基因的復(fù)查及罕見(jiàn)基因檢測(cè)。

目前，α—地貧多數(shù)為缺失型，常用基因診斷方法為：Southern印跡法及限制性內(nèi)切酶譜分析法：可用于α—地貧1、α—地貧2、缺失型HbH病的診斷，以及某些非缺失型α—地貧的診斷；聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)：可用于α—地貧1雜合子的診斷。

目前臨床常用β－地中海貧血診斷方法為：β－地貧的發(fā)生主要為點(diǎn)突變，少數(shù)為基因缺失，目前常用的方法有下列幾種，PCR結(jié)合等位基因特異寡核苷酸（ASO）探針斑點(diǎn)雜交，擴(kuò)增不應(yīng)變系統(tǒng)法和反向點(diǎn)雜交法。

地中海貧血產(chǎn)前咨詢

地貧為常染色體隱性遺傳病，臨床表現(xiàn)為溶血性疾病，男女發(fā)病比例相等。輕型地貧攜帶者同正常人婚配, 其后代有 50%的機(jī)會(huì)成為輕型地貧攜帶者；靜止型α地貧與輕型α地貧婚配，有1/4機(jī)會(huì)娩出HbH病患兒；男女雙方均為輕型α地貧攜帶者則有1/4機(jī)會(huì)妊娠HbBart's水腫胎兒；如同為輕型 β地貧攜帶者, 則也有1/4機(jī)會(huì)分娩重癥或中間型β地貧患兒。其具體遺傳特點(diǎn)如下：

①若夫婦雙方均為缺失的２個(gè)α基因分別在２條染色體上的輕型α－地中海貧血，則子女均為缺失的２個(gè)α基因分別在２條染色體上的輕型α－地中海貧血；②若夫婦一方為靜止型α－地中海貧血基因攜帶者，一方為缺失的２個(gè)α基因在同一條染色體上的輕型α－地中海貧血，則子女為不攜帶α－地中海貧血基因的正常個(gè)體、靜止型α－地中海貧血基因攜帶者、輕型α－地中海貧血和中間型α－地中海貧血的幾率各為25％；③若夫婦雙方均為缺失的２個(gè)α基因在同一條染色體上的輕型α－地中海貧血，則子女為重型α－地中海貧血和不攜帶α－地中海貧血基因的正常個(gè)體的幾率各為25％，而輕型α－地中海貧血的幾率為50％。若夫婦只有一方是β－地中海貧血，則子女為β－地中海貧血的幾率為50％；④若夫婦雙方均為β－地中海貧血，則子女為不攜帶β－地中海貧血基因的正常個(gè)體的幾率為25％，靜止型β－地中海貧血基因攜帶者或輕型β－地中海貧血的幾率為50％，中間型或重型β－地中海貧血的幾率為25％。重型地中海貧血患兒的出生，將給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的精神、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。若夫婦雙方均為地中海貧血者，則需進(jìn)行細(xì)致的產(chǎn)前咨詢及胎兒產(chǎn)前診斷，以降低重型地中海貧血患兒的出生率。

胎兒地中海貧血診斷

鑒于地中海貧血的遺傳特點(diǎn)，若夫婦雙方均為地中海貧血攜帶者或患者，則孕期需要進(jìn)行胎兒地中海貧血診斷。產(chǎn)前診斷宜在妊娠24周前進(jìn)行。胎兒地中海貧血的具體診斷方法包括以下幾種。

1、無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前診斷  

對(duì)于地中海貧血的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前診斷（NIPD），可有效避免有創(chuàng)性操作對(duì)孕婦、胎兒可能造成的損傷。

（1）超聲監(jiān)測(cè)：孕齡為12～15孕周，胎兒心胸比值（CTR）＞0.5 ，聯(lián)合大腦中動(dòng)脈峰值流速（MCA－PSV）中位數(shù)倍數(shù)（MoM）＞1.5，對(duì)于預(yù)測(cè)重型α－地中海貧血胎兒的敏感度為98.3％，明顯高于CTR＞0.5、胎盤厚度＞3cm、MCA－PSV MoM＞1.5單獨(dú)應(yīng)用；而對(duì)于孕齡為16～20孕周的胎兒，二者聯(lián)合監(jiān)測(cè)，可使重型α－地中海貧血胎兒預(yù)測(cè)假陽(yáng)性率降低至０。

在孕齡為11～14孕周時(shí)，若CTR＞0.48，對(duì)于預(yù)測(cè)胎兒重型α－地中海貧血的敏感度、特異度分別為93.3％、 93.2％，優(yōu)于胎盤厚度＞1.8cm對(duì)于預(yù)測(cè)胎兒重型α－地中海貧血的敏感度、特異度（70.0％、63.5％）；MCA－PSV MoM＞1.5，對(duì)于預(yù)測(cè)重型α－地中海貧血的敏感度、特異度則分別為56.7％、79.7％；CTR、MCA－PSV聯(lián)合篩查，對(duì)于預(yù)測(cè)胎兒重型α－地中海貧血的敏感度、特異度分別為96.7％、74.3％。

孕齡為18～22孕周時(shí)，測(cè)量胎兒脾臟周長(zhǎng)，對(duì)于預(yù)測(cè)胎兒重型α－地中海貧血的敏感度、特異度分別為68.3％、83.0％。

孕齡為17～22孕周時(shí)，胎兒心臟周長(zhǎng)MoM＞1.17，對(duì)于預(yù)測(cè)胎兒重型α－地中海貧血的敏感度、特異度分別為86.4％、78.1％。

因此，無(wú)創(chuàng)超聲監(jiān)測(cè)對(duì)于重型α－地中海貧血胎兒預(yù)測(cè)，可以在早、中、晚孕期予以實(shí)施，多指標(biāo)聯(lián)合使用，可明顯提高預(yù)測(cè)的敏感度和特異度。

②母體外周血胎兒有核紅細(xì)胞（NRBC）或游離胎兒DNA（cff－DNA）檢測(cè)：因?yàn)橄鄬?duì)于母體外周血中胎兒NRBC數(shù)，cff－DNA含量相對(duì)較多并且出現(xiàn)時(shí)間早，臨床多利用cff－DNA實(shí)施地中海貧血的NIPD。利用cff－DNA以反向點(diǎn)雜交技術(shù)，檢測(cè)胎兒父系β－地中海貧血突變基因，其敏感度、特異度可分別達(dá)到40％、100％。利用cff－DNA以等位基因特異性變量、單等位基因擴(kuò)增反應(yīng)聯(lián)合質(zhì)譜分析法，檢測(cè)胎兒父系β－地中海貧血突變基因，其敏感度、特異度可分別達(dá)到71％、100％。以cff－DNA為基礎(chǔ)，采用二代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)胎兒父系β－地中海貧血突變基因，其敏感度、特異度可分別達(dá)到100.0％、92.1％。以cff－DNA為基礎(chǔ)的NIPD進(jìn)行Meta分析的結(jié)果顯示，以cff－DNA為基礎(chǔ)的NIPD，對(duì)于檢測(cè)胎兒父系β－地中海貧血突變基因的準(zhǔn)確性高，而且敏感度、特異度均高達(dá)99％，可部分替代傳統(tǒng)的臨床對(duì)地中海貧血的有創(chuàng)產(chǎn)前診斷。

2、有創(chuàng)產(chǎn)前診斷 對(duì)于胎兒地中海貧血的診斷，NIPD目前并不能完全替代傳統(tǒng)的有創(chuàng)產(chǎn)前診斷。為減少重型地中海貧血患兒的出生，可在6～10孕周時(shí)進(jìn)行絨毛活組織檢查、于15～22孕周時(shí)進(jìn)行羊水穿刺，或于24～30孕周時(shí)進(jìn)行臍帶血穿刺，以明確對(duì)于胎兒地中海貧血的診斷，但上述操作均為有創(chuàng)操作，可能引起孕婦及胎兒損傷、宮內(nèi)感染、自然流產(chǎn)、胎膜早破、早產(chǎn)、胎盤早剝或不明原因死胎等。