揭西縣人民醫(yī)院內(nèi)科 張小河

概述

巨幼細(xì)胞貧血主要是由于葉酸和（或）維生素B₁₂缺乏引起細(xì)胞核DNA合成障礙所致的貧血。其特點(diǎn)是骨髓呈現(xiàn)典型的“巨幼變”。由于骨髓紅細(xì)胞、粒細(xì)胞和巨核細(xì)胞三系細(xì)胞及上皮細(xì)胞均可受累，故巨幼細(xì)胞貧血嚴(yán)重時，可表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少。維生素B₁₂缺乏還可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)和精神方面異常。妊娠合并巨幼細(xì)胞貧血，臨床上以葉酸缺乏所致較多見，以山西、陜西、河南、山東多發(fā)，發(fā)病率國內(nèi)約0.7%。歐美以維生素B₁₂缺乏及體內(nèi)產(chǎn)生內(nèi)因子抗體所致的惡性貧血較多見。

病因

葉酸缺乏

葉酸也稱蝶酰谷氨酸，由蝶啶、對氨基苯甲酸和谷氨酸組成，屬水溶性B族維生素，其性質(zhì)極不穩(wěn)定，易被光和熱分解破壞，人體必須從食物中獲得。體內(nèi)葉酸貯存量約5～10mg。正常成年婦女日需葉酸50～100μg ，通常葉酸的儲備是足夠的，妊娠后葉酸的需要量增加，日需量為300～400μg，多胎孕婦日需量更大。不管母體是否缺乏葉酸，胎兒按需要照常攝取。有報(bào)道，臍血中葉酸含量比母血高5倍。然而孕早期多數(shù)婦女出現(xiàn)妊娠反應(yīng)，偏食、厭食或不能進(jìn)食，致使葉酸攝取量明顯減少。孕婦胃酸分泌減少，腸蠕動減弱亦影響葉酸吸收。孕期腎血流量增加，葉酸在腎內(nèi)廓清加速，腎小管再吸收減少，葉酸在尿中排泄增加。如有偏食，或不食蔬菜，或蔬菜烹調(diào)不當(dāng)，更易發(fā)生本病。總之，孕期葉酸代謝的特點(diǎn)是攝入少、吸收差、排泄快、需求多，因而易導(dǎo)致缺乏。

維生素B₁₂缺乏

維生素B₁₂又稱氰鈷氨，也屬水溶性B族維生素。人體維生素B₁₂的來源也靠食物，動物的肝、腎、心、肌肉組織及蛋白類，乳制品中的維生素B₁₂含量豐富。食物中的維生素B₁₂在胃內(nèi)先與R-蛋白結(jié)合，到十二指腸后在胰蛋白酶的參與下與胃壁細(xì)胞分泌的內(nèi)因子（IF）結(jié)合成維生素B₁₂內(nèi)因子復(fù)合體，在回腸末端進(jìn)入腸內(nèi)上皮細(xì)胞，繼而轉(zhuǎn)送至全身，并將其大部分貯存在肝臟內(nèi)，成年人約貯存4～5mg維生素B₁₂，每天約需維生素B₁₂2～5μg，而且內(nèi)因子在腸內(nèi)還可再吸收維生素B₁₂。故除非絕對素食者或維生素B₁₂吸收障礙者，一般不易發(fā)生維生素B₁₂缺乏。而孕期胃壁粘膜細(xì)胞分泌的內(nèi)因子減少，導(dǎo)致維生素B₁₂ 吸收障礙，加之胎兒的大量需要，可使維生素B₁₂缺乏。

發(fā)病機(jī)制

葉酸與維生素B₁₂都是DNA合成中的重要輔酶，若缺乏會影響生化反應(yīng)的進(jìn)行，使DNA合成障礙。

維生素B₁₂與葉酸  維生素B₁₂促使甲基四氫葉酸去甲基而變成四氫葉酸、亞甲基四氫葉酸，并促使甲基四氫葉酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。四氫葉酸是葉酸在體內(nèi)進(jìn)行各種生化活動的主要形式。亞甲基四氫葉酸是DNA合成過程中的重要輔酶。故維生素B₁₂缺乏直接影響葉酸進(jìn)入細(xì)胞和參與DNA合成中的各種生化反應(yīng)。

維生素B₁₂與神經(jīng)系統(tǒng)   維生素B₁₂使甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)變成琥珀酰輔酶A。若維生素B₁₂缺乏，大量丙二酰輔酶A堆積，影響神經(jīng)髓鞘形成，可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

細(xì)胞巨幼變   紅細(xì)胞生成起源于造血干細(xì)胞分化而來的紅系祖細(xì)胞，在紅細(xì)胞生成素的作用下分化成骨髓原紅細(xì)胞并啟動血紅蛋白與血型抗原的合成，在3～5次分裂中經(jīng)歷早幼、中幼、晚幼階段，繼而脫核成網(wǎng)織紅細(xì)胞，再經(jīng)24～48小時變?yōu)槌墒旒t細(xì)胞進(jìn)入外周血行使其生理功能。從原紅細(xì)胞到成熟紅細(xì)胞約需5天時間，而且一個原紅細(xì)胞能生成8～16個成熟紅細(xì)胞。當(dāng)葉酸、維生素B₁₂缺乏時，在紅細(xì)胞發(fā)育階段，細(xì)胞核中的DNA合成速度變慢，胞漿的RNA繼續(xù)成熟，RNA與DNA比例失調(diào)，細(xì)胞體積大而核發(fā)育幼稚不能按時成熟而呈巨幼細(xì)胞。這種巨幼變也可同時出現(xiàn)在粒細(xì)胞系與巨核細(xì)胞系。巨幼變細(xì)胞大部在骨髓內(nèi)未成熟就被破壞，稱無效造血。因此巨幼細(xì)胞貧血患者也可有全血細(xì)胞減少。

臨床表現(xiàn)

巨幼細(xì)胞貧血多數(shù)起病緩慢，但也有急性發(fā)作者。常見有疲乏、無力、困倦、頭暈、耳鳴、目眩、心悸、氣短，少數(shù)伴水腫、低熱。檢查發(fā)現(xiàn)皮膚粘膜、甲床、結(jié)膜蒼白，心率快，心尖部有吹風(fēng)樣雜音，心電圖ST段下移、T波低平等貧血性心臟病的表現(xiàn)。

胃腸道癥狀   食欲不振、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉。舌質(zhì)紅，舌乳頭萎縮，舌面光滑稱鏡面舌。

神經(jīng)系統(tǒng)   由于脊髓后束聯(lián)合變性或腦神經(jīng)受損，表現(xiàn)為手足對稱性麻木，深感覺障礙，共濟(jì)失調(diào)，部分腱反射消失及椎體束征陽性，精神異常，無欲，抑郁，有時神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在貧血前即出現(xiàn)。

其他癥狀   皮膚干燥，毛發(fā)干枯，傷口愈合慢，視網(wǎng)膜出血等。尿濃縮功能減退，夜尿增多，輕度蛋白尿等。

診斷

巨幼細(xì)胞貧血多發(fā)生在妊娠后半期，孕婦若出現(xiàn)貧血及胃腸癥狀應(yīng)仔細(xì)追問病史并做實(shí)驗(yàn)室檢查。

實(shí)驗(yàn)室檢查

血象  屬大細(xì)胞性貧血，紅細(xì)胞平均體積（MCV）＞100fl，可呈現(xiàn)全血細(xì)胞減少，紅細(xì)胞大小不等，以大卵圓形紅細(xì)胞為主；中性粒細(xì)胞分葉過多，有6葉或更多；網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)正常或輕度增多。

骨髓象  骨髓增生活躍，以紅細(xì)胞系為主，各系均可見巨幼變，細(xì)胞體積大，核發(fā)育明顯落后胞漿；巨核細(xì)胞減少。

生化檢查  血清膽紅素可稍高；血清葉酸＜6.8nmol/L（3ng/ml）；維生素B₁₂＜74pmol/L（100pg/ml）；紅細(xì)胞葉酸 ＜227nmol/L (100ng/ml），血清鐵及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度正常或高于正常。

防治

加強(qiáng)孕期營養(yǎng)指導(dǎo)   糾正偏食，多進(jìn)食新鮮蔬菜、水果，動物肝、腎組織，肉類，蛋類，奶類食品。改變不良烹調(diào)習(xí)慣，在加熟過程中盡可能保存維生素活性。

補(bǔ)充葉酸  妊娠后半期，服葉酸5～10mg，每日3次，有胃腸反應(yīng)者可肌內(nèi)注射四氫葉酸鈣5～10mg，每日1次至紅細(xì)胞恢復(fù)正常。

若有維生素B₁₂ 缺乏，單用葉酸可使神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重，應(yīng)每日肌內(nèi)注射維生素B₁₂，100μg，2周后改為每周2次。

在補(bǔ)充葉酸和維生素B₁₂后，往往貧血癥狀明顯改善。若效果不佳時應(yīng)注意混合性貧血的存在，需同時補(bǔ)充鐵劑。

血紅蛋白＜60g/L者，在近期內(nèi)可能分娩者，應(yīng)輸新鮮血或濃縮紅細(xì)胞以盡快糾正貧血。巨幼細(xì)胞貧血者，補(bǔ)充葉酸48～72小時后，骨髓中巨幼紅細(xì)胞系可迅速轉(zhuǎn)化為正常幼紅細(xì)胞系列，故短期內(nèi)不分娩者即使是重度貧血也可口服葉酸，使Hb快速增高。

分娩時由于貧血，體內(nèi)相對缺氧，產(chǎn)程進(jìn)展快，組織又水腫、脆弱，易發(fā)生產(chǎn)道撕裂，應(yīng)注意預(yù)防產(chǎn)后出血、產(chǎn)褥感染。

貧血嚴(yán)重時可合并貧血性心臟病、妊高征、胎盤早期剝離、急產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、胎兒宮內(nèi)生長受限、死胎等，應(yīng)注意防治。

圍孕期補(bǔ)充葉酸的關(guān)注點(diǎn)

人體自身細(xì)胞不能合成葉酸，需要從食物中攝取。體內(nèi)高同型半胱氨酸可致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，是引起神經(jīng)管缺陷、妊娠期高血壓病、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素。葉酸是體內(nèi)重要的甲基供體，可使蛋氨酸代謝產(chǎn)物同型半胱氨酸重新甲基化為蛋氨酸，從而降低同型半胱氨酸的水平。因此，孕期口服葉酸制劑可能是預(yù)防妊高征的有效方法之一。

神經(jīng)管畸形（NTDs）是一種常見的先天畸形，主要表現(xiàn)為無腦兒、腦膨出、腦脊膜膨出、脊柱裂等，約占所有出生缺陷的30％，是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。以神經(jīng)管畸形、唇腭裂等為主的多種出生缺陷與婦女孕早期體內(nèi)葉酸缺乏存在著病因?qū)W聯(lián)系。補(bǔ)充葉酸還可預(yù)防如心臟畸形、唐氏綜合征等其他先天畸形的發(fā)生，因此圍孕期補(bǔ)充葉酸具有重要意義。

目前國內(nèi)建議孕期葉酸額外的補(bǔ)充量為0.4~0.8mg／d，但既往生育過神經(jīng)管畸形胎兒的孕婦應(yīng)將葉酸補(bǔ)充劑量增加至4 mg／d。目前美國的建議是：①對于胎兒神經(jīng)管缺陷高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦（例如個人或家族中有神經(jīng)管缺陷史、前一個胎兒是神經(jīng)管缺陷、服用抗驚厥藥物），孕前應(yīng)每日補(bǔ)充4～5mg葉酸；②對于其他的育齡期婦女，應(yīng)在孕前至少2～3個月每日補(bǔ)充0.4～1mg葉酸并一直延續(xù)到妊娠期、產(chǎn)后期。對于選擇葉酸還是含葉酸的復(fù)合維生素的問題，多項(xiàng)研究指出含葉酸的復(fù)合維生素較單一葉酸降低總的出生缺陷率更為有效。

葉酸有益于公眾健康，對體內(nèi)葉酸狀態(tài)的監(jiān)測也越來越受關(guān)注。目前使用的葉酸參考值依據(jù)預(yù)防巨幼細(xì)胞貧血制定，而預(yù)防NTDs需要的葉酸量更大。血漿和血清葉酸濃度容易受近期飲食、生理狀況等因素影響，而紅細(xì)胞內(nèi)葉酸濃度卻相對穩(wěn)定，更能體現(xiàn)體內(nèi)葉酸狀態(tài)，與出生缺陷的關(guān)系更密切。2015年WHO指南指出：紅細(xì)胞內(nèi)葉酸水平＞400ng/mL（906nmol/L），NTDs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最低；該參考值可作為衡量育齡婦女葉酸缺乏狀態(tài)的指標(biāo)，但不能預(yù)測單個個體發(fā)生NTDs的風(fēng)險(xiǎn)。

補(bǔ)充葉酸有不利的影響嗎？多項(xiàng)研究論認(rèn)為：葉酸不增加結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌和血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生率，而且降低黑色素瘤發(fā)生。既往研究認(rèn)為補(bǔ)充葉酸會使血液中葉酸含量明顯增加，從而掩蓋維生素B₁₂缺乏的早期表現(xiàn)而產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)損害，但這個觀點(diǎn)已被現(xiàn)代研究結(jié)果所否定，即葉酸強(qiáng)化并不會掩蓋維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn)。多胎可增加早產(chǎn)、低體重兒、圍生期死亡和妊娠期并發(fā)癥的危險(xiǎn)，因此補(bǔ)充葉酸與多胎的關(guān)系也備受關(guān)注。多項(xiàng)研究認(rèn)為葉酸強(qiáng)化與多胎發(fā)生率無相關(guān)性，當(dāng)然這個觀點(diǎn)目前尚不能完全肯定。

雖然大劑量葉酸對人體的危害并未被證實(shí)，但最有效且合理的葉酸補(bǔ)充范圍尚需進(jìn)一步研究，但對于年輕人，普遍認(rèn)為≤1 mg／d是安全的。