溶血肝酶升高血小板減少綜合征

揭西縣人民醫(yī)院內(nèi)科 張小河

妊娠期肝病可被分為妊娠相關(guān)性肝病和非妊娠期相關(guān)性肝病兩類，后者包括慢性肝病基礎(chǔ)上(先前存在肝病)的妊娠以及妊娠過(guò)程中并發(fā)的肝臟疾病。約20％的妊娠期肝病是前者，即妊娠相關(guān)性肝病，就是在妊娠狀態(tài)下特有發(fā)生的——妊娠劇吐、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、先兆子癇、HELLP綜合征、妊娠急性脂肪肝等。本節(jié)討論妊娠期溶血肝酶升高血小板減少綜合征（HELLP）的診斷與治療。

概述

HELLP是指子癇前期并發(fā)溶血、肝酶水平升高及低血小板計(jì)數(shù)為特點(diǎn)的綜合征，可以是妊娠期高血壓疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥，也可以發(fā)生在無(wú)血壓升高或血壓升高不明顯、或者沒(méi)有蛋白尿的情況下，可以發(fā)生在子癇前期臨床癥狀出現(xiàn)之前。在妊娠中的發(fā)生率為0.5％～0.9％，占重度子癇前期的10％～20％。約70％的HELLP綜合征發(fā)生于產(chǎn)前即妊娠中晚期，80％發(fā)生于孕37周前。30％HELLP綜合征發(fā)生于產(chǎn)后。在產(chǎn)后，HELLP綜合征起病時(shí)間波動(dòng)于數(shù)小時(shí)至7 天，最常見(jiàn)于產(chǎn)后48 h內(nèi)。這類患者發(fā)展為急性肺水腫和急性腎衰的風(fēng)險(xiǎn)較高。診斷產(chǎn)后HELLP綜合征應(yīng)至少具備下列1條：①產(chǎn)前重度子癇前期分娩后逐漸惡化；②產(chǎn)后新出現(xiàn)的重度子癇前期；③HELLP綜合征產(chǎn)前激素治療后病情反跳或惡化。

典型癥狀為全身不適、右上腹疼痛、體質(zhì)量驟增、脈壓增大。少數(shù)孕婦可有惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)表現(xiàn)，但高血壓、蛋白尿表現(xiàn)不典型。確診主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查

發(fā)病機(jī)制

（1）血管內(nèi)皮損傷；（2）前列環(huán)素合成減少，導(dǎo)致血管痙攣、血小板聚集而消耗減少；（3）血流緩慢、血液黏度增加，紅細(xì)胞變形破碎發(fā)生溶血；（4）妊娠期脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致紅細(xì)胞膜成分發(fā)生改變，更易發(fā)生溶血；（5）肝臟血管痙攣，肝細(xì)胞腫脹灶性壞死導(dǎo)致肝酶升高；（6）母胎免疫耐受機(jī)制的破壞導(dǎo)致母體對(duì)胎兒的免疫排斥；（7）隱性遺傳性脂肪酸氧化障礙。

臨床表現(xiàn)

缺乏特異性。患者可表現(xiàn)為周身乏力、右上腹痛、惡心、嘔吐、水腫、體重增加、高血壓及蛋白尿等；嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝出血性梗死、肝昏迷、肺水腫、急性腎衰竭、急性腦水腫等；胎兒可因缺氧而出現(xiàn)早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、胎盤早剝、胎膜早破、死胎、死產(chǎn)等。

診斷

對(duì)于產(chǎn)前檢查有高血壓癥狀的孕婦，如在妊娠晚期出現(xiàn)乏力、右上腹痛、惡心、嘔吐、水腫等癥狀應(yīng)保持高度警惕。

實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）血管內(nèi)溶血：血紅蛋白60～90 g／L，外周血涂片見(jiàn)紅細(xì)胞變形、破碎，網(wǎng)織紅細(xì)胞升高，血清總膽紅素輕度升高，以間接膽紅素為主。（２）肝酶升高：ALT＞70 U／L，乳酸脫氫酶＞600 U／L。（３）血小板計(jì)數(shù)＜100×10⁹／L。上述生化指標(biāo)常在分娩后3～5 d恢復(fù)正常。（４）腹部超聲、CT或磁共振（MRI）檢查：考慮輻射作用，CT或MR對(duì)孕婦不是首選檢查，僅考慮在急危重癥患者及產(chǎn)后進(jìn)行。如疑有肝撕裂傷、肝臟包膜下血腫等，可考慮行上述檢查。通過(guò)CT或MR檢查還可發(fā)現(xiàn)腦出血、腦梗死、腦疝等嚴(yán)重并發(fā)癥，為臨床治療提供客觀依據(jù)。

符合溶血、肝酶升高以及血小板減少以上3項(xiàng)指標(biāo)為完全性HELLP綜合征，其中1項(xiàng)或2項(xiàng)異常為部分性HELLP綜合征。

診斷注意要點(diǎn)

1、血小板計(jì)數(shù)＜100×10 ⁹ /L是目前較普遍采用的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)；但要注意孕期血小板計(jì)數(shù)下降趨勢(shì)，對(duì)存在血小板計(jì)數(shù)下降趨勢(shì)且＜150×10 ⁹ /L的孕婦應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密追查。

1991年Martin提出的分類中，主要是根據(jù)血小板下降程度分為3類狀況。HELLP綜合征時(shí)，血小板≤50×10 ⁹ /L為重度減少，孕產(chǎn)婦嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率40%～60%；＞50×10 ⁹ /L～100×10⁹ /L 為中度血小板減少，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率達(dá)20%～40%；＞100×10 ⁹ /L～150×10 ⁹ /L為輕度血小板減少，孕產(chǎn)婦嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率約20% 。這樣強(qiáng)調(diào)將HELLP綜合征患者分類，有利于評(píng)估孕產(chǎn)婦嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；注意進(jìn)展性變化，有利于對(duì)疾病嚴(yán)重程度分層和給予積極的監(jiān)管處理，避免向嚴(yán)重方向發(fā)展。因此，對(duì)于重度子癇前期和部分性的HELLP綜合征，注意動(dòng)態(tài)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的監(jiān)測(cè)非常重要。

2、乳酸脫氫酶（LDH）升高是診斷HELLP綜合征微血管內(nèi)溶血的敏感指標(biāo)，常在血清間接膽紅素升高和血紅蛋白降低前出現(xiàn)。

3、在考慮做出HELLP綜合征的診斷時(shí)，應(yīng)注意與血栓性疾病、血栓性血小板減少性紫癜、溶血性尿毒癥性綜合征、妊娠期急性脂肪肝、抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等鑒別。注意HELLP綜合征伴有抗磷脂綜合征時(shí)，易發(fā)展為災(zāi)難性抗磷脂綜合征，需要多學(xué)科管理和積極的抗凝治療。當(dāng)針對(duì)HELLP 綜合征的處理和終止妊娠后仍無(wú)明顯臨床效果時(shí)，應(yīng)當(dāng)注意再次仔細(xì)排查上述可能情況。

4、HELLP綜合征孕產(chǎn)婦的嚴(yán)重并發(fā)癥與重度子癇前期嚴(yán)重并發(fā)癥有重疊，包括：心肺并發(fā)癥，如肺水腫、胸腔積液或心包積液、充血性心力衰竭、心肌梗死或心臟停搏；血液系統(tǒng)并發(fā)癥，如DIC；中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，如卒中、腦水腫、高血壓性腦病、視力喪失、后部可逆性腦病綜合征（PRES）；腎臟并發(fā)癥，在血清肌酐水平超過(guò) 1.2mg/dl時(shí)，伴有急性腎小管壞死或急性腎功能衰竭；胎盤早剝等。在診斷HELLP綜合征的同時(shí)注意評(píng)估有無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

5、肝臟并發(fā)癥，如肝包膜下血腫或破裂。47％HELLP綜合征患者有異常的肝臟圖像。MRI或超聲檢查最常見(jiàn)的病變是肝包膜下血腫和肝實(shí)質(zhì)內(nèi)出血。患者感到右上腹疼痛。缺乏明確疼痛點(diǎn)。除有子癇前期的癥狀和體征。物理檢查還有腹膜刺激征和肝腫大。由于膈神經(jīng)起源于頸叢C4～C5，可以產(chǎn)生心包膜、腹膜、胸膜、肩和食道等牽扯痛。

治療

首先應(yīng)要積極控制血壓，避免增加產(chǎn)婦及新生兒不良結(jié)局發(fā)生率。

各種藥物并不能治愈HELLP綜合征，HELLP綜合征最有效的治療方法為終止妊娠。其治療原則為妊娠＞34周立即終止妊娠，妊娠＜34周在母、兒病情平穩(wěn)的情況下，可以積極治療48小時(shí)終止妊娠。推薦采用全身麻醉剖宮產(chǎn)終止妊娠。終止妊娠前建議補(bǔ)充血小板。必要時(shí)予血漿置換可改善預(yù)后。治療措施包括：常規(guī)硫酸鎂解痙預(yù)防抽搐，使用降壓藥物使血壓維持在150／100 mmHg以下，使用糖皮質(zhì)激素穩(wěn)定病情及促胎兒肺成熟，酌情補(bǔ)充血液制品，糾正凝血功能障礙，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病情，評(píng)價(jià)胎兒宮內(nèi)狀況。

糖皮質(zhì)激素能夠促進(jìn)胎肺成熟、增加毛細(xì)血管抵抗力、降低血管通透性、抵抗自身抗體、穩(wěn)定細(xì)胞膜及降低平均動(dòng)脈壓，增加了患者尿量，從而減少降壓藥的使用。激素治療效果肯定，不良反應(yīng)發(fā)生少，可降低產(chǎn)婦及新生兒病死率。但是，標(biāo)準(zhǔn)的促胎肺成熟糖皮質(zhì)激素治療并不能改善孕產(chǎn)婦死亡率和妊娠結(jié)局，如胎盤早剝、肺水腫和肝臟合并癥，僅發(fā)現(xiàn)有減少平均住院日和增加產(chǎn)后48小時(shí)血小板計(jì)數(shù)的趨勢(shì)。多數(shù)推薦大劑量地塞米松，認(rèn)為可以短時(shí)間內(nèi)提升血小板，改善孕婦病情，其用法為地塞米松10mg靜脈注射，間隔12小時(shí)1次至分娩。

肝包膜下血腫破裂導(dǎo)致休克是外科急癥，需多科室緊急處理。必須避免對(duì)肝臟的外源性損傷，如觸診、抽搐、嘔吐，在運(yùn)輸患者過(guò)程中也要十分小心。任何突然增加腹壓均會(huì)導(dǎo)致肝包膜下血腫破裂。搶救包括大量輸血、新鮮冰凍血漿和血小板糾正凝血障礙、立即剖腹手術(shù)，包括填塞和引流、外科結(jié)扎等。即便是最恰當(dāng)?shù)闹委煟�母兒死亡率仍然超過(guò)50％。最常見(jiàn)死亡原因是大量失血和凝血障礙。術(shù)后幸存者還有發(fā)生成人呼吸窘迫綜合征、肺水腫、急性腎衰等高風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)HELLP綜合征的分娩方式，目前對(duì)陰道分娩和剖宮產(chǎn)的母兒預(yù)后無(wú)一致觀點(diǎn)。分娩方式應(yīng)根據(jù)產(chǎn)科指征而定，需綜合考慮宮頸成熟情況、生產(chǎn)史、孕婦病情和胎兒狀況等而定。而HELLP綜合征往往發(fā)病孕周早、病情重，故陰道分娩率低，多以剖宮產(chǎn)終止妊娠。

關(guān)于產(chǎn)后HELLP綜合征的治療大體與產(chǎn)前者相同，由于產(chǎn)后不用顧慮減少子宮胎盤血流量。可積極控制高血壓。但如產(chǎn)后病情遲遲不好轉(zhuǎn)，則應(yīng)考慮是否有別的診斷，鑒別診斷包括TTP（血栓性血小板減少性紫癜）、溶血性尿毒癥和嚴(yán)重惡化的紅斑狼瘡。

遠(yuǎn)期隨訪和再次妊娠的風(fēng)險(xiǎn)

子癇前期和HELLP綜合征的患者，再次妊娠時(shí)血壓升高的發(fā)生率為20％～50％，HELLP綜合征的復(fù)發(fā)率為2％～6％。子癇前期是冠心病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。子癇前期和HELLP綜合征的患者患心血管疾病和慢性高血壓的風(fēng)險(xiǎn)亦升高。在腎臟損害方面其腎功能和正常妊娠后的婦女相比似乎無(wú)差異。在肝臟損害方面，由于肝臟再生能力很強(qiáng)，HELLP綜合征產(chǎn)后隨訪肝功能均可恢復(fù)正常，合并肝臟破裂者遠(yuǎn)期肝功能亦正常，亦有再次正常妊娠的報(bào)道。較少研究與報(bào)道的是本癥抑郁的發(fā)生率為32％，焦慮的發(fā)生率為26％，以往的文獻(xiàn)對(duì)HELLP綜合征產(chǎn)后精神障礙的隨訪很少關(guān)注。