揭西縣人民醫(yī)院內(nèi)科 張小河

甲狀腺功能亢進癥最多見的是格雷夫斯病（也就是毒性彌漫性甲狀腺腫并甲亢），對本病基層用的最多方法是藥物治療，藥物治療須注意些什么呢？其預(yù)后又怎樣呢？本文就此展開討論。

目前，針對格雷夫斯甲亢的治療方法主要包括¹³¹I、抗甲狀腺藥物(ATD)和手術(shù)治療，旨在降低甲狀腺激素水平而非明確地針對病因(如TRAb的控制和甲狀腺自身免疫紊亂的糾正)。因此，三種方法均為對癥性治療而非根治性治療。總體而言，上述三種方法均有效并相對安全，但各有利弊，甲狀腺功能正常后患者的長期生活質(zhì)量未見明顯不同。因此選擇治療方案時應(yīng)遵從個體化治療原則。這個原則取決于多方面的因素，包括疾病的性質(zhì)及嚴重程度、醫(yī)生的治療習慣及水平、病人的意愿、當?shù)氐尼t(yī)療條件、治療費用等。

在我國，尤其是基層，抗甲狀腺藥物（ATD）依然是多數(shù)醫(yī)生與患者的首選治療方法。最常用的藥物有兩種：甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶。它們的作用機制基本相同，都是通過阻斷甲狀腺濾泡細胞過氧化物酶而減少甲狀腺激素的合成，從而起到抗甲亢的作用。那么應(yīng)如何正確使用這兩種藥物呢？

首先是ATD的適應(yīng)癥。絕大多數(shù)觀點認為ATD對幾乎所有格雷夫斯氏甲亢均可列為首選方法。甲狀腺大部切除手術(shù)和¹³¹I放射治療是甲亢的根治性治療方法，但它們是以甲狀腺組織的大部切除或放射性破壞為代價的，存在著發(fā)生手術(shù)合并癥及甲狀腺功能減退的風險。¹³¹I治療后大部分患者會出現(xiàn)甲狀腺功能減退，需要終身服用甲狀腺制劑。而藥物治療后甲狀腺的組織結(jié)構(gòu)仍然保持完好，故治愈后甲狀腺功能狀態(tài)可完全恢復(fù)正常。這是ATD治療甲亢最為優(yōu)勢之處。一般的觀點認為，對大部分甲狀腺輕、中度腫大，有條件定期隨訪，特別是初發(fā)初治者，ATD考慮為第一選擇。即便需要選擇另兩種破壞性治療，也可以把ATD作為治療前減輕甲亢程度的過渡性措施。在基層缺乏熟練規(guī)范的手術(shù)醫(yī)生，ATD更是最為基本的治療方法，每位內(nèi)科醫(yī)生均應(yīng)熟練掌握。

其次是ATD的藥物選擇。ATD常用的藥物包括甲巰咪唑(MMI)、丙基硫氧嘧啶(PTU)及卡比馬唑(CMZ)。卡比馬唑口服吸收后在體內(nèi)代謝成甲巰咪唑起作用，市面上較難購得。這里著重討論甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶。雖然兩者抗甲狀腺作用機制相同，但半衰期及效能均有較大差異。丙基硫氧嘧啶半衰期短，抗甲狀腺激素合成的效能為甲巰咪唑的1／10，盡管臨床上以10倍于甲巰咪唑的劑量使用，但因半衰期短，臨床上實際治療效果仍然較差，丙基硫氧嘧啶的臨床療效要弱于甲巰咪唑。因此甲巰咪唑一般為甲亢的首選藥物，該藥比PTU能更快更好地控制病情。兩種藥物輕微并發(fā)癥(如皮疹、胃腸道反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛等)的發(fā)生率并無明顯差異，而使用PTU治療的患者嚴重并發(fā)癥(如粒細胞減少甚至缺乏、嚴重的肝損害)的發(fā)生率較使用MMI的患者高。大多數(shù)觀點認為PTU的優(yōu)勢在于孕期甲亢的治療。PTU的水溶性較高，低于MMI的胎盤通過率，但研究提示PTU與MMI在影響胎兒甲狀腺功能方面并無明顯差別。MMI可以引起胎兒先天性缺陷，尤其是先天性皮膚發(fā)育不全。此外，MMI還能導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)非常罕見的“咪唑胚胎病”，該病的特征為后鼻孔或者食管的先天性閉鎖。因此，大多數(shù)國家仍然推薦PTU治療妊娠期甲亢。哺乳期的婦女口服MMI是安全的，其在服用MMI治療時，嬰兒的甲狀腺功能和智力發(fā)育都不會受損害。因此，除妊娠期的婦女外，目前大多數(shù)學者將MMI列為治療甲亢的首選藥物。

第三是ATD的使用方法。目前絕大多數(shù)觀點支持滴定療法，還有較少使用的阻斷——替代療法。滴定療法，即隨著治療過程中甲狀腺激素水平下降而逐漸將ATD減量。阻斷——替代療法是指啟動治療時即采用足量ATD和L-T4（左旋甲狀腺）合用，一方面足量的ATD可以充分發(fā)揮免疫抑制作用治療甲亢；另一方面同時聯(lián)合使用替代劑量的L-T4可以避免足量的ATD可能引起的醫(yī)源性甲狀腺功能減退癥的發(fā)生。阻斷——替代療法的效果與滴定療法相似，但藥物的毒副作用卻遠大于后者，因此絕大多數(shù)學者支持滴定療法。

滴定療法分三期。第一期是強化治療，MMI每天30mg～40mg（6～８片），或PTU每天300mg～400mg（6～８片）,頓服或分次服，心得安每日3次，1次10mg（該藥除有減低交感神經(jīng)興奮性作用外，還有阻斷外周組織T₄向T₃轉(zhuǎn)化的作用），連續(xù)1～3月。此時患者甲狀腺功能及基礎(chǔ)代謝率大多數(shù)明顯好轉(zhuǎn)，則進入第二期即緩慢減量期，大概2～4周減量1次，每次減少2片MMI或PTU即可。至半年左右，ATD大體減至每天2片或1片，則進入維持期，直至整個療程結(jié)束，大約1年半到2年。心得安則視心率或血壓來調(diào)整。

第四是ATD的常見副作用及應(yīng)對方法。總的來說，ATD治療是安全有效的，但其臨床不良反應(yīng)亦較常見，一般程度較輕，如能及時停用ATD則能夠自行恢復(fù)。但ATD治療中亦可出現(xiàn)少見、嚴重的副作用，甚至有潛在致命的危險，故需引起臨床醫(yī)生的高度重視。

ATD常見的副作用有過敏性皮炎、藥物相關(guān)性肝損害、白細胞減少、血管炎等。MMI的副作用是劑量依賴性的，而PTU的副作用則是非劑量依賴性的。兩藥交叉反應(yīng)發(fā)生率大約50%。

ATD的肝毒性須高度關(guān)注，PTU肝毒性反應(yīng)顯著高于MMI，有時是致命的，發(fā)生率大約0.5%～1.0%。肝損害表現(xiàn)為食欲下降、胃納差，惡心、干嘔等，化驗室檢查見各種轉(zhuǎn)氨酶基線水平再次升高，排除其他疾病即可診斷。在這里需注意的是甲亢本身可引起肝功能損害，甚至是嚴重損害，此時治療前肝功能的檢查結(jié)果對于判斷藥物性肝損害極其重要。所以務(wù)必在ATD治療前檢查肝腎功能等，治療期間必須定期復(fù)查肝功能。大多數(shù)患者停用ATD，并加用適當?shù)淖o肝藥即可恢復(fù)正常。2010年美國美食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）用近10年的數(shù)據(jù)得出結(jié)論PTU肝毒性較MMI更強，并對PTU的肝毒性增加了黑框警告！

ATD血液系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為不同程度白細胞減少，嚴重者可有血小板減少甚至繼發(fā)性再生障礙性貧血。粒細胞缺乏(外周血中性粒細胞絕對計數(shù)＜0．5×10⁹/L)發(fā)生率約為0.3%～0.6%，通常發(fā)生在ATD最初大劑量治療的2～3個月內(nèi)或再次用藥的l～2個月內(nèi)，但也可發(fā)生在服藥的任何時間。所以大多數(shù)專家主張在最初用藥的１個月每周監(jiān)測血常規(guī)１次，第２月再查１次，如不發(fā)生白細胞減少，則很少有這方面的損害。若白細胞少于2.5×10⁹/L，中性粒細胞少于1.0×10⁹/L應(yīng)考慮停藥，如果中性粒細胞在1.0～1.5×10⁹/L之間，則需要非常嚴密的觀察。如發(fā)生這方面的副作用，則停用該藥，并注射重組人粒細胞集落刺激因子等大多數(shù)有效。

PTU可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA），多數(shù)患者無臨床表現(xiàn)，僅部分呈ANCA相關(guān)性小血管炎，有多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，如發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛及肺和腎損害，多見于中青年女性。大部分患者經(jīng)停用抗甲狀腺藥物及使用激素和免疫抑制劑治療后癥狀很快緩解，預(yù)后良好。

過敏性皮炎也較常見，減少用藥劑量在多數(shù)病人可獲得緩解。

第五是ATD使用過程中何時加用左旋甲狀腺。由于在治療過程中甲狀腺素的合成被抑制，負反饋地使垂體生成促甲狀腺素增加，刺激甲狀腺增生，所以會出現(xiàn)甲狀腺較治療前更加增大的表現(xiàn)。如甲狀腺增大（大多數(shù)在初治的1～２月），則加用左甲狀腺（L-T4），大多50μg，1天1次即可有效抑制甲狀腺的增生。

最后ATD使用過程中的一些注意事項及預(yù)后和復(fù)發(fā)率。格雷夫斯氏甲亢具有高復(fù)發(fā)率的特點，即便2年足夠療程，仍有50%～30%的病人復(fù)發(fā)。何時才能停藥呢？現(xiàn)在一般認為停藥指標是為促甲狀腺受體抗體（TRAb）恢復(fù)正常即可。那么更少一部分病人TRAb也無法恢復(fù)正常，ATD能否繼續(xù)使用呢？答案是肯定的。大多數(shù)循證醫(yī)學結(jié)論認為長期小劑維持服用ATD是安全的。有觀察認為療程越長治愈率越高，所以更長時間的治療有可能進一步提高治愈率。筆者的經(jīng)驗也支持此點，許多老年患者無法行根治療法，則服用MMI每日1片長達5～10年，并未見明顯副作用，且能有效遏制甲亢復(fù)發(fā)。

對于絕大多數(shù)格雷夫斯氏甲亢來說ATD治療有效且預(yù)后良好，由甲亢所引發(fā)的心功能異常和肝功能損害等均可逐漸恢復(fù)，如房顫在甲亢控制后多數(shù)均能復(fù)律，且不需使用其他抗心律失常藥。在基層，ATD仍然占據(jù)著甲亢治療的主導(dǎo)地位，臨床醫(yī)生必須熟練掌握。