孕期難忍的瘙癢——

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積

揭西縣人民醫(yī)院內(nèi)科 張小河

妊娠期肝病可被分為妊娠相關(guān)性肝病和非妊娠期相關(guān)性肝病兩類，后者包括慢性肝病基礎(chǔ)上(先前存在肝病)的妊娠以及妊娠過程中并發(fā)的肝臟疾病。約20％的妊娠期肝病是前者，即妊娠相關(guān)性肝病，就是在妊娠狀態(tài)下特有發(fā)生的——妊娠劇吐、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、先兆子癇、HELLP綜合征、妊娠急性脂肪肝等。本節(jié)討論妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的診斷與治療。

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的定義與發(fā)病概況

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（ICP）是妊娠期肝內(nèi)特有的一種疾病，以皮膚瘙癢、黃疸和輕度肝功能異常為主要特征，特發(fā)于妊娠中晚期。ICP是一種可逆的膽汁淤積，以血清總膽汁酸（sTBA）升高為特征，主要出現(xiàn)在第2次或者第3次妊娠的第3個月。皮膚瘙癢和肝功能輕度異常在產(chǎn)后迅速消失，產(chǎn)婦預(yù)后通常較好。該病常使早產(chǎn)、胎糞羊水、胎兒窘迫、胎死宮內(nèi)和產(chǎn)后出血等不良結(jié)局的風(fēng)險增加，是圍產(chǎn)兒病死率升高的主要原因之一，對圍產(chǎn)兒威脅極大，是圍產(chǎn)兒高發(fā)病率和死亡率的相關(guān)疾病之一，甚至可發(fā)生沒有任何先兆的死胎或死產(chǎn)。常規(guī)產(chǎn)前監(jiān)測無法預(yù)測，因此應(yīng)早期診斷，積極治療，降低圍生兒的發(fā)病率及病死率。ICP是一個妊娠期高危疾病，早期、準(zhǔn)確診斷和適當(dāng)醫(yī)療干預(yù)措施非常必要。

ICP的發(fā)病率因地理環(huán)境不同，波動在0.1% ～15.6%。在南亞和南美十分常見，發(fā)病率1.5%～15.6％，而歐洲發(fā)病率可低至0.2%。ICP一般發(fā)生在年齡＞35歲的經(jīng)產(chǎn)婦，多有家族聚集史或者妊娠期ICP病史，口服避孕藥與ICP發(fā)病率密切相關(guān)。ICP的復(fù)發(fā)率在40%～60%。

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的發(fā)病因素

ICP的具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與膽汁酸轉(zhuǎn)運異常有關(guān)。雌激素、孕激素可直接造成膽汁淤積，抑制膽鹽結(jié)合輸出泵；多藥耐藥蛋白3（MDR-3）基因雜合突變可導(dǎo)致磷脂轉(zhuǎn)運障礙，進(jìn)而造成膽汁淤積；免疫機(jī)制可能也參與了ICP的發(fā)病。地理因素和季節(jié)變化可能誘發(fā)ICP。ICP冬天發(fā)病率比較高。

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的臨床特點

（1）瘙癢癥：是ICP患者的首發(fā)和主要癥狀，多在妊娠中、晚期（32～34周）出現(xiàn)，也有妊娠早期就出現(xiàn)，可早至妊娠 6 周左右。單純瘙癢癥約占 80%，瘙癢癥伴黃疸占 20%～55%，且瘙癢程度不一，最初為手、腳掌心，之后逐漸延伸至四肢、軀干，以夜間癥狀明顯，同時伴有皮膚燒灼感，不少患者因此難以忍受而需終止妊娠，甚至可能導(dǎo)致抑郁癥而自殺。但瘙癢癥與病情不成正比，產(chǎn)后癥狀可迅速消失，一般均于分娩后 1～2天消失，少數(shù)1周左右消失，再次妊娠可復(fù)發(fā)。如分娩2 周后還存在瘙癢癥，則應(yīng)注意可能存在其他病因。一般認(rèn)為，瘙癢癥的原因可能為膽鹽潴留于皮膚深層，刺激皮膚感覺神經(jīng)末梢所致。

（2）黃疸：多發(fā)生于瘙癢癥出現(xiàn)后10天左右，但一般很少發(fā)生，比例為10%～20%，如發(fā)生黃疸，患者血清結(jié)合膽紅素水平升高。黃疸程度較輕，有時僅表現(xiàn)為鞏膜輕度黃染，極少數(shù)患者可出現(xiàn)全身皮膚黃染。95%的妊娠女性于分娩后2周黃疸消失，極少數(shù)可持續(xù)至產(chǎn)后1個月。再次妊娠時，瘙癢癥與黃疸可重復(fù)出現(xiàn)，且發(fā)作呈持續(xù)時間逐漸延長的傾向。黃疸程度與病情不成正比。

（3）其他癥狀和體征：極少數(shù)患者可發(fā)生食欲不振、惡心、乏力、嘔吐、脂肪瀉、失眠等癥狀，可能是由于脂溶性物質(zhì)吸收障礙引起，有時亦可出現(xiàn)輕度肝大，但無壓痛，多無脾大。此外，部分ICP患者也可出現(xiàn)尿道灼熱感，甚至發(fā)生尿路感染。

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的化驗室檢查特點

膽汁酸水平改變是ICP最重要的實驗室證據(jù)，主要包括總膽汁酸和甘膽酸。ICP患者的膽汁酸水平變化主要以結(jié)合型膽汁酸水平升高為主，血清膽紅素水平升高少見。

正常妊娠時血清總膽汁酸約為０.5～５.0μmol/L。在肝功能損傷或肝分泌功能減退時由于膽酸排泄不暢，導(dǎo)致總膽汁酸在周圍血液中積累，ICP時升高則尤為明顯。ICP孕婦血清總膽汁酸水平越高，病情越重，出現(xiàn)全身瘙癢時間越早，且易發(fā)生黃疸，早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率亦越高.

谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平可正常或輕度升高，其變化與血清總膽汁酸、膽紅素變化無先后順序且不平行。當(dāng)ICP患者AST和 ALT水平急劇升高，達(dá)到或超過 1000 U/L，提示可能發(fā)生肝炎。堿性磷酸酶（ALP）水平在妊娠期通常也會升高，尤其是在妊娠期末3個月，因此 ALP 水平不可作為膽汁淤積的可靠生化指標(biāo)。血清 GGT 水平正常或適當(dāng)升高，為反映肝細(xì)胞損傷快速而特異的指標(biāo)，在ICP診斷中的敏感性及特異性可能優(yōu)于膽汁酸和肝酶。

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積影像學(xué)檢查

ICP患者的肝臟常缺乏特征性改變，即使是某些膽汁淤積嚴(yán)重的ICP患者亦如此。放射學(xué)、超聲等檢查對ICP診斷意義并不大，但對排除妊娠女性有無肝膽系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病具有重要意義。

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的治療

（1）熊去氧膽酸(UDCA)   治療ICP的一線推薦藥物，服用 UDCA可降低患者的膽汁酸濃度，也可降低羊水和臍帶血中的膽汁酸濃度。UDCA主要通過三種機(jī)制治療膽汁淤積性肝病：①肝細(xì)胞保護(hù)作用；②刺激肝膽分泌；③免疫調(diào)節(jié)作用。多數(shù)學(xué)者建議ICP患者妊娠25周后使用安全性較好。UDCA在緩解瘙癢癥、降低血清學(xué)指標(biāo)、延長孕周、改善母嬰預(yù)后方面具有優(yōu)勢。目前尚未發(fā)現(xiàn)UDCA造成人類胎兒不良反應(yīng)及圍生兒遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的報道，因此妊娠中、晚期使用安全性良好，特別適用于嚴(yán)重膽汁淤積或有突發(fā)死胎病史的患者。常用治療劑量為15mg/（kg•d），分3次口服，重癥者如無明顯不良反應(yīng)可加大劑量至每天 1.5～2.0g。

（2）腺苷蛋氨酸（SAMe）  是一種天然分子，在肝臟內(nèi)通過使質(zhì)膜磷脂甲基化而增加膜的流動性和 Na/K-ATP 酶的活性，加速滅活雌激素的代謝產(chǎn)物，并且通過轉(zhuǎn)硫基作用促進(jìn)解毒過程中硫化產(chǎn)物的合成，有助于減輕肝內(nèi)膽汁淤積狀態(tài)并使受損肝細(xì)胞功能恢復(fù)。SAMe也是目前治療ICP有效且安全的藥物。其常規(guī)用法為靜脈滴注1g/d，2周后改口服500mg，2次/天。其治療效果并不優(yōu)于 UDCA，一般與UDCA聯(lián)合用藥。SAMe具有良好的安全性，長期使用無明顯不良反應(yīng)，特別適用于ICP的治療。

（3）地塞米松  可減輕膽汁淤積，同時促進(jìn)胎肺的成熟，避免早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征，但其不良反應(yīng)較多，長時間大量用藥會影響患者糖代謝、免疫功能和胎兒發(fā)育，故不提倡地塞米松作為ICP 的首選藥物，主要適用于妊娠34周后，或在1周內(nèi)可能出現(xiàn)早產(chǎn)的ICP患者。推薦用量為6mg，肌內(nèi)注射，每12小時1次，共4次，亦可口服，0.75～6mg/d，分2～4次服用。

（4）消膽胺(考來烯胺)   是一種陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)可與膽汁酸緊密結(jié)合，形成不被吸收的復(fù)合體從糞便排出，阻斷膽汁酸的腸肝循環(huán)，降低血中膽酸濃度，對大多數(shù)膽汁淤積相關(guān)性瘙癢有效，但其他生化指標(biāo)改善不明顯，停藥后癥狀易復(fù)發(fā)，對圍生兒預(yù)后有無影響尚未見報道。

（5）苯巴比妥(魯米那)   是一種肝藥酶誘導(dǎo)劑，可使血中膽紅素水平下降，還具有增加膽小管膽汁酸分泌的速度，從而改變膽固醇水解酶的活性以影響膽汁酸的生成。它還能通過鎮(zhèn)靜作用減輕瘙癢。

（6）其他輔助治療   如護(hù)肝治療、改善瘙癢癥狀（薄荷類、抗組胺藥物、苯二氮卓類藥物）、白蛋白、血漿置換以及維生素K的應(yīng)用等，均可酌情使用。

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積病程及預(yù)后

ICP患者一般預(yù)后良好，臨床癥狀可在分娩后消失，且通常不會發(fā)生肝臟后遺癥。ICP患者的膽汁淤積特征是膽汁淤積在分娩后消失。再次妊娠ICP復(fù)發(fā)率為60%～70%，病情可能更加嚴(yán)重，也可能緩解，因此有ICP病史的女性在每次妊娠時均應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測，對于復(fù)發(fā)病例，應(yīng)早期給予藥物治療。

然而ICP對胎兒的轉(zhuǎn)歸并不樂觀，可導(dǎo)致胎兒生長受限、胎兒窘迫、早產(chǎn)，其中胎兒窘迫的發(fā)生率為22%，早產(chǎn)的發(fā)生率為44%，死胎的發(fā)生率為1%～2%。ICP妊娠女性的早產(chǎn)發(fā)生率與多次妊娠有關(guān)，其胎兒死亡常突然發(fā)生，常規(guī)產(chǎn)前監(jiān)測常難以預(yù)測。對于膽汁淤積嚴(yán)重的ICP患者，建議其可于妊娠第38周分娩，如胎肺已發(fā)育成熟，可提前于妊娠第36周分娩。