妊娠期抗結(jié)核藥物的合理應(yīng)用

揭西縣人民醫(yī)院內(nèi)科 張小河

妊娠期結(jié)核的危害

結(jié)核病目前仍然是嚴(yán)重危害人類健康的主要傳染病。數(shù)10年來，結(jié)核病一直嚴(yán)重危害公共健康，其發(fā)病率和死亡率僅次于艾滋，是高負(fù)擔(dān)國(guó)家乃至全球性的健康問題。結(jié)核是繼HIV感染之后的全球第二大死亡原因之一，也是導(dǎo)致婦女死亡的前三大死亡因素之一。我國(guó)是全球第二大結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家，結(jié)核的防治工作尤為重要。妊娠合并結(jié)核病的發(fā)病率約為2％～7％。

2010年我國(guó)結(jié)核大型流行病學(xué)報(bào)告顯示，結(jié)核發(fā)病率男性高于女性，但育齡期女性結(jié)核患病率高于男性，且我國(guó)存在人口基數(shù)大，女性尤其是育齡期女性數(shù)量多的特點(diǎn)，在中國(guó)，妊娠期結(jié)核仍是影響圍生期婦女的重大疾病之一。

 妊娠與結(jié)核的相互影響

 妊娠對(duì)結(jié)核的影響  WHO及各國(guó)指南均指出，妊娠對(duì)結(jié)核發(fā)病率無影響，但英國(guó)一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，妊娠期間及產(chǎn)后結(jié)核發(fā)病率（15.4/10萬）明顯高于非妊娠人群結(jié)核發(fā)病率（9.1/10萬）。這可能和妊娠期間母體特定T淋巴細(xì)胞亞群（CD4+、CD25+、Foxp3+）被激活，部分細(xì)胞免疫系統(tǒng)如白細(xì)介素-10（IL-10）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）功能受抑制有關(guān)。

結(jié)核對(duì)妊娠的影響 結(jié)核對(duì)妊娠的影響由多種因素決定。結(jié)核的延遲診斷、重癥結(jié)核、合并肺外結(jié)核、合并HIV感染、未正規(guī)治療等均是導(dǎo)致妊娠期預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。患結(jié)核的妊娠期婦女最常見的產(chǎn)科并發(fā)癥為自然流產(chǎn)率高、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、妊娠期間體重增加不理想。

妊娠合并結(jié)核對(duì)母嬰均有極大危害。妊娠在一定程度上使結(jié)核病惡化，孕期胎兒生長(zhǎng)迅速，新陳代謝旺盛，由于既要滿足母體本身的需要，又要滿足胎兒營(yíng)養(yǎng)和物質(zhì)代謝的需要，增加了各器官乃至整個(gè)機(jī)體的負(fù)擔(dān)。血中雌激素濃度增加，使肺間質(zhì)的親水性提高，引起肺水腫，使上呼吸道黏膜充血、水腫，容易發(fā)生感染。早孕反應(yīng)影響孕婦進(jìn)食，加重孕婦負(fù)擔(dān)，使機(jī)體代謝紊亂，影響機(jī)體的免疫力。妊娠期血容量增多，有生理性貧血，血中膽固醇濃度增多，都為結(jié)核病的惡化創(chuàng)造了條件。分娩后宮體縮小，肺內(nèi)空洞和病變多因膈肌下降、腹內(nèi)壓驟降，使肺臟氧分壓迅速升高，有利于結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng)繁殖，從而加重了肺結(jié)核的病情。雖然暫無相關(guān)數(shù)據(jù)顯示肺結(jié)核會(huì)增加胎兒畸形率，但據(jù)多項(xiàng)研究報(bào)道，妊娠合并結(jié)核患者中，早產(chǎn)率、小于胎齡兒、低體重兒、新生兒死亡率明顯增加。

妊娠期結(jié)核的診斷

妊娠合并結(jié)核對(duì)母嬰均有極大危害，因此盡早診斷、及時(shí)治療尤為重要，然而妊娠期機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，某些生理反應(yīng)可能掩蓋早期合并結(jié)核病后的一些癥狀和體征，以及部分患者由于顧忌X線對(duì)胎兒的影響，而放棄胸部影像學(xué)檢查，使本病的診斷存在一定的困難。

 妊娠期結(jié)核臨床表現(xiàn) 與一般結(jié)核臨床表現(xiàn)相似，主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血、乏力、納差、午后潮熱盜汗、消瘦等。但這些癥狀無特異性，易被妊娠期早孕反應(yīng)及妊娠后體重增加掩蓋，與妊娠期上呼吸道感染及肺部感染經(jīng)抗生素治療無效等疾病的表現(xiàn)難以鑒別。由于結(jié)核病表現(xiàn)易被其他癥狀掩蓋，發(fā)現(xiàn)和確診結(jié)核感染時(shí)，結(jié)核病往往已進(jìn)展為重癥肺結(jié)核或有肺外結(jié)核表現(xiàn)，如合并呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征、并發(fā)結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核性腹膜炎等。

肺結(jié)核的篩查 主要依靠臨床癥狀、影像學(xué)檢查及結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)。對(duì)于定期產(chǎn)檢孕婦，尤其有活動(dòng)性結(jié)核患者接觸史的高危孕婦，可常規(guī)用WHO所建議的結(jié)核病癥狀篩查表進(jìn)行篩查，篩查結(jié)果陰性可排除孕婦感染結(jié)核的可能。

妊娠期肺結(jié)核的實(shí)驗(yàn)室診斷 由于結(jié)核病癥狀篩查表敏感性高、特異性低，對(duì)于篩查陽性的患者，需進(jìn)一步完善相關(guān)輔助檢查明確結(jié)核的診斷。孕婦接受放射線檢查相對(duì)禁忌，目前MRI尚無成熟的診斷結(jié)核的方法，其診斷主要依靠細(xì)菌學(xué)、免疫學(xué)及分子生物學(xué)檢測(cè)方法。

 結(jié)核的細(xì)菌學(xué)診斷 痰涂片找抗酸桿菌簡(jiǎn)單、快速，是臨床最常用的檢測(cè)方法，常作為診斷肺結(jié)核的常規(guī)方案，也是確定化療方案和治療效果評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。細(xì)菌培養(yǎng)法為羅氏培養(yǎng)法，是診斷結(jié)核的金標(biāo)準(zhǔn)，但其培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)，陽性率低。

 免疫學(xué)診斷 基層最常用的是結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)，僅用于檢測(cè)結(jié)核桿菌感染而非檢測(cè)結(jié)核桿菌存在，對(duì)于具有發(fā)生結(jié)核病高危因素的孕婦應(yīng)進(jìn)行結(jié)核菌素試驗(yàn)，以早期發(fā)現(xiàn)無癥狀感染者。目前較普遍的結(jié)核菌素試驗(yàn)為Mantoux試驗(yàn)，選擇左側(cè)前臂曲側(cè)中上部1 /3處，0.1ml（5IU）皮內(nèi)注射，試驗(yàn)后48小時(shí)～72小時(shí)記錄結(jié)果，測(cè)量硬結(jié)的平均直徑，而不是紅暈直徑，硬結(jié)為特異性變態(tài)反應(yīng)，而紅暈為非特異性變態(tài)反應(yīng)。根據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防控制中心規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估：若浸潤(rùn)硬結(jié)為0mm～4mm時(shí)為陰性，5mm～10mm為可疑，＞10mm 為陽性。結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性表示有結(jié)核桿菌感染，在未接種卡介苗和沒有其他分枝桿菌感染的人群中特異率為99%，這項(xiàng)試驗(yàn)在孕期安全有效，試驗(yàn)結(jié)果亦不受妊娠影響，而且對(duì)于既往注射過卡介苗十年以上的患者，結(jié)核菌素試驗(yàn)結(jié)果并不受影響。

γ—干擾素釋放試驗(yàn)（IGRA） IGRAs 利用結(jié)核分枝桿菌而非牛分枝桿菌BCG株系表達(dá)的抗原刺激外周血單核產(chǎn)生γ—干擾素，檢測(cè)結(jié)果在血樣采集后12 ～18小時(shí)得出，報(bào)告結(jié)果分為陽性、陰性和不確定。臨床研究顯示，在高質(zhì)量實(shí)驗(yàn)室中不確定結(jié)果的發(fā)生率僅為 2%～4%，因此獲得有意義結(jié)果的幾率均超過96%。IGRAs的特異性要好于結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)。IGRAs 是一種血液檢查，用于妊娠期診斷是安全的。

X線診斷 對(duì)結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性及有結(jié)核病臨床癥狀的孕婦，應(yīng)需進(jìn)行常規(guī)X線胸部拍片，以確定有無活動(dòng)性肺結(jié)核，原則上檢查時(shí)間應(yīng)在妊娠12周以后，應(yīng)特別注意對(duì)胎兒的保護(hù)，在腹部放置遮護(hù)物后拍片，X線量一般小于0.3rad，避免放射線對(duì)胎兒的損害。

CT診斷 在妊娠合并原發(fā)性肺結(jié)核的診斷中，CT能夠更清楚地顯示原發(fā)病灶和腫大淋巴結(jié)的詳細(xì)情況及表現(xiàn)。對(duì)早期粟粒陰影的顯示，CT優(yōu)于普通胸片。為避免放射線對(duì)胎兒的可能潛在損害，CT檢查原則上應(yīng)在妊娠28周以后，且應(yīng)在腹部放置遮護(hù)物后進(jìn)行。

MRI診斷  MRI在臨床影像診斷中占有重要地位，幾乎可以用于檢查身體的任何部位，具有靈敏的組織對(duì)比、多平面成像、獨(dú)特的血流敏感性和沒有放射性損傷的優(yōu)點(diǎn)，在妊娠合并結(jié)核的診斷方面有著重要作用，尤其對(duì)于肺外結(jié)核的診斷有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。盡管MRI 檢查被認(rèn)為對(duì)孕婦和胎兒無損害，作為安全預(yù)防措施之一，目前還是建議對(duì)于懷孕3個(gè)月內(nèi)的婦女不宜進(jìn)行MRI檢查，懷孕的婦女最好不要使用造影劑。

終止與保留妊娠

是否終止妊娠是一項(xiàng)極其困難的決策。對(duì)于一般病情輕的患者，服用抗結(jié)核藥物是否維持妊娠很難決策，需要醫(yī)患雙方共同參與權(quán)衡利弊，因?yàn)樗�用藥物多�?/span>FDA分類C，不能說絕對(duì)安全可靠。C類藥品，醫(yī)生雖有個(gè)體治療的成功經(jīng)驗(yàn)，但不代表全部，因?yàn)槊總�(gè)人的個(gè)體差異是客觀存在的。但對(duì)于重癥結(jié)核病患者，因?yàn)樘�兒和母親的生命已受到威脅，要確保母親的安全，應(yīng)在充分抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上，擇期終止妊娠。

一般的觀點(diǎn)這樣認(rèn)為：為確保母嬰的健康及安全，重癥結(jié)核病患者須中止妊娠。中止妊娠的指征：①肺結(jié)核病變廣泛伴有空洞形成；②合并腎、肝等肺外結(jié)核或結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核性心包炎，需長(zhǎng)期治療者；③結(jié)核病合并心、肝、腎功能不全；④嚴(yán)重妊娠反應(yīng)治療無效者；⑤糖尿病者、艾滋病者妊娠合并結(jié)核病；⑥妊娠3個(gè)月以內(nèi)者。

隨著抗結(jié)核化療的廣泛應(yīng)用和臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，許多妊娠結(jié)核病的治療取得良好的療效。因此，對(duì)符合下列情況的孕婦，提倡盡可能給予保留妊娠：①輕癥肺結(jié)核的恢復(fù)階段；②肺結(jié)核穩(wěn)定期無并發(fā)癥或有輕度并發(fā)癥；③初治結(jié)核或復(fù)治結(jié)核者無明顯耐藥；④妊娠反應(yīng)不重；⑤嚴(yán)重的肺結(jié)核，但妊娠3個(gè)月以上無心、肝、腎嚴(yán)重并發(fā)癥者。

 妊娠前3個(gè)月處理  胎兒畸形的發(fā)生多在妊娠前3個(gè)月這個(gè)敏感期，妊娠合并結(jié)核早期治療的焦點(diǎn)就在于此。如果在妊娠前3個(gè)月發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核，要對(duì)患者病情進(jìn)行全面評(píng)估，權(quán)衡利弊。患者病情輕，不排菌，結(jié)核中毒癥狀不明顯并能堅(jiān)持在妊娠3個(gè)月后開始化療者，患者和家屬一定要知情同意，并簽署同意書，在患者充分休息和密切觀察下等待妊娠3個(gè)月以后。3個(gè)月以后抗結(jié)核藥物可選擇FDA分類風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)B類和C類一線藥品，并注意監(jiān)測(cè)與保護(hù)肝腎功能。

患者病情較重，如血行播散性肺結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎伴胸腔積液或肺內(nèi)病變嚴(yán)重等，必須在妊娠3個(gè)月以內(nèi)立即化療者，最好勸其終止妊娠，但一定要在充分抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上，至少結(jié)核中毒癥狀等得到改善或緩解后，采取擇期人工流產(chǎn)，盡可能避免患者因?yàn)槿斯ち鳟a(chǎn)而造成結(jié)核病的播散。此期的用藥，必須建立在患者知情同意化療和終止妊娠的基礎(chǔ)之上，方可進(jìn)行充分的化療。

妊娠結(jié)核病以化療為主，與一般結(jié)核患者相同，均應(yīng)遵循早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)合的治療原則。但在組成化療方案時(shí)，既要有效。又要注意孕婦和胎兒的安全，避免對(duì)胎兒的生理功能和發(fā)育造成損害或影響。

治療活動(dòng)性結(jié)核病的主要藥物及選擇

異煙肼（INH，又稱雷米封）  對(duì)結(jié)核桿菌具有殺菌作用。雖然可以通過胎兒的血腦屏障，但未見明顯致畸作用，可安全用于孕婦。成人常規(guī)劑量300mg/d，一次口服。偶可發(fā)生藥物性肝炎，甚至暴發(fā)型肝炎，肝功能異常者慎用。使用異煙肼者，應(yīng)在用藥過程中每月檢查轉(zhuǎn)氨酶一次。如升高達(dá)3倍，應(yīng)停藥，至恢復(fù)正常后重新用藥。為減少INH的神經(jīng)毒性作用，可同時(shí)加用維生素B6 50mg/d，以免嬰兒產(chǎn)生反應(yīng)遲鈍和腦病。

利福平（RFP）  對(duì)結(jié)核菌有快速殺菌作用，與異煙肼聯(lián)用可顯著縮短療程。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)妊娠3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用RFP有致畸作用。近年來，大量文獻(xiàn)及臨床研究的結(jié)果證實(shí)，RFP對(duì)人類沒有致畸作用，即使極少數(shù)病例出現(xiàn)先天性畸型胎兒，亦屬于正常人群畸變范圍之內(nèi)。因此妊娠滿3個(gè)月應(yīng)用RFP可能較為安全。妊娠3個(gè)月內(nèi)是胎兒各器官和肢體形成發(fā)育期，我國(guó)防癆協(xié)會(huì)規(guī)定，利福平類抗結(jié)核藥物在妊娠3個(gè)月內(nèi)禁用。常規(guī)劑量450～600 mg/d[或8～10 mg/(kg·d)]晨起空腹頓服。服藥期間出現(xiàn)黃疸、腎功能衰竭、溶血性貧血及血小板減少性紫癜時(shí)停藥。用藥期間應(yīng)定期檢查血象及肝功能。

乙胺丁醇（EMB）  為抑菌藥。無致畸作用，對(duì)母體、胎兒均無不良影響，為妊娠合并結(jié)核最常用的藥物之一。劑量為750～1 000 mg/d，口服。主要副作用為球后視神經(jīng)炎。服藥期間注意視力和視野的變化。目前未發(fā)現(xiàn)EMB對(duì)胎兒

的視神經(jīng)發(fā)育有損害或影響。

吡嗪酰胺（PZA）  PZA常作為一線的抗結(jié)核殺菌藥物。國(guó)際防癆聯(lián)盟亦將PZA作為妊娠結(jié)核病治療的常規(guī)用藥。但目前缺少PZA治療妊娠期結(jié)核病安全性的報(bào)道。鑒于PZA對(duì)妊娠尤其胎兒的毒副作用尚不清楚，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。劑量為3次/d，0.5g/次，口服。常見不良反應(yīng)為高尿酸血癥。痛風(fēng)者慎用。

對(duì)氨基水楊酸（PAS） 為二線抗結(jié)核藥，與其他抗結(jié)核藥聯(lián)用可延緩結(jié)核菌對(duì)其他藥物發(fā)生耐藥性。PAS無致畸副作用，但由于該藥胃腸道反應(yīng)劇烈，使應(yīng)用受到限制。

氟喹諾酮類 抑制胎兒軟骨發(fā)育，造成關(guān)節(jié)軟化糜爛，屬禁忌藥物。

氨基糖苷類 該藥可通過胎盤，引起胎兒聽神經(jīng)、前庭功能的損害和聽覺喪失，其耳毒性可發(fā)生在整個(gè)妊娠期。因此，此類藥物屬妊娠結(jié)核病的禁忌用藥。

美國(guó)疾病控制中心推薦，妊娠結(jié)核治療應(yīng)包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇，強(qiáng)化期3個(gè)月，鞏固期為異煙肼和利福平維持治療6個(gè)月。懷疑對(duì)異煙肼、利福平耐藥者，也可加用吡嗪酰胺。

妊娠期預(yù)防性治療

按美國(guó)疾病預(yù)防控制中心規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性而無臨床癥狀者進(jìn)行預(yù)防性治療，既可防止其轉(zhuǎn)化為活動(dòng)性肺結(jié)核，又可阻止細(xì)菌的傳播。美國(guó)疾病預(yù)防控制中心建議對(duì)結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性、胸片陰性、具有發(fā)病高危因素（凡2年之內(nèi)結(jié)核菌素試驗(yàn)明顯陽轉(zhuǎn)者；結(jié)核菌素試驗(yàn)可疑陽性而同時(shí)與活動(dòng)性肺結(jié)核患者有密切接觸者；免疫抑制患者，如長(zhǎng)期用皮質(zhì)類固醇治療者、糖尿病、合并艾滋感染）的孕婦，應(yīng)行預(yù)防性治療，而對(duì)無高危因素者應(yīng)在分娩后給予預(yù)防性治療。美國(guó)疾病預(yù)防控制中心推薦最為安全和有效的治療方案為異煙肼300mg /日，口服，療程9個(gè)月。治療過程中應(yīng)注意補(bǔ)充維生素B6，以防止周圍神經(jīng)炎的發(fā)生。

結(jié)語

妊娠合并結(jié)核是嚴(yán)重危害母嬰健康的妊娠并發(fā)癥之一，如果處理不當(dāng)可能對(duì)母嬰引起嚴(yán)重?fù)p害。因此全面了解妊娠與結(jié)核之間的關(guān)系，對(duì)及時(shí)診斷妊娠合并結(jié)核，及時(shí)決策是否中止妊娠，積極有效地治療妊娠合并結(jié)核以及如何處理藥物不良反應(yīng)均具有重要臨床意義，有利于保護(hù)妊娠合并結(jié)核的母嬰健康。