認(rèn)識妊娠期肝病

揭西縣人民醫(yī)院內(nèi)科 張小河

妊娠期的生理及代謝改變可影響到包括肝臟在內(nèi)的全身各個器官。妊娠中發(fā)生肝功能損傷的概率可高達(dá)3％。其中重癥肝病并不常見，但可顯著增加胎兒和孕婦的發(fā)病率和病死率。在正常人比較常見的肝損傷出現(xiàn)在孕婦時，常常變得難于診治，故正確地認(rèn)識和治療妊娠期肝病對保護(hù)孕婦和胎兒以及改善母嬰預(yù)后至關(guān)重要。

   概述

妊娠期肝病可被分為妊娠相關(guān)性肝病和非妊娠期相關(guān)性肝病兩類，后者包括慢性肝病基礎(chǔ)上(先前存在肝病)的妊娠以及妊娠過程中并發(fā)的肝臟疾病。約20％的妊娠期肝病是前者，即妊娠相關(guān)性肝病，就是在妊娠狀態(tài)下特有發(fā)生的——妊娠劇吐、妊娠肝內(nèi)膽汁淤積、先兆子癇、HELLP綜合征、妊娠急性脂肪肝等。

肝臟是人體重要的代謝和防御器官，妊娠時可發(fā)生一系列變化，加重肝臟的負(fù)擔(dān)。

妊娠期婦女新陳代謝率增高，且胎兒的代謝和解毒作用也主要依賴孕婦的肝臟完成，代謝負(fù)擔(dān)加重，影響肝臟。孕婦營養(yǎng)物質(zhì)消耗增加，如不能及時補(bǔ)充，發(fā)生營養(yǎng)不良，則損傷肝臟。孕婦體力消耗增加，分娩時的疲勞，可使肝血流量減少，導(dǎo)致肝細(xì)胞供血不足，出現(xiàn)損傷甚至壞死。孕婦易產(chǎn)生非特異性超敏反應(yīng)，特別是細(xì)胞免疫增強(qiáng)，如并發(fā)肝炎，常引起肝細(xì)大片壞死，發(fā)展成重癥肝病。

正常妊娠過程中。可出現(xiàn)孕婦心率增快，心輸出量增加，外周血管阻力下降，血壓下降，這些生理改變與慢性肝病失代償期相類似。血容量在高峰期增加近50％，但經(jīng)肝血流量并無明顯增加，肝臟不增大。胎盤、卵巢、腎上腺皮質(zhì)等產(chǎn)生大量激素，如雌激素等，雌激素水平增高可導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張，出現(xiàn)肝掌及蜘蛛痣。妊娠期孕激素作用使得膽道平滑肌松弛，膽囊增大，張力低，膽汁黏稠，膽囊排空時間延長，易發(fā)膽囊炎及膽結(jié)石。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，妊娠期血清白蛋白水平可有所減低，堿性磷酸酶(ALP)水平可升高(至正常的2～4倍)，與胎盤分泌入血的ALP同工酶有關(guān)；肝酶、膽紅素均正常，血液處于高凝狀態(tài)，但凝血時間檢測一般為正常。妊娠期孕婦如行剖宮產(chǎn)術(shù)分娩，麻醉藥亦可加重肝臟損傷。

孕婦的肝臟在妊娠期存在較大的明顯或潛在的損傷因素，特別是妊娠晚期，由于胎兒致孕婦腹壓的改變，肝臟血流量更相對降低，引發(fā)重癥肝病的可能性更大。

光鏡下肝組織形態(tài)正常或基本正常。影像學(xué)檢查方面，除B超外，非增強(qiáng)MRI檢查也是比較安全的。

在本節(jié)對這些疾病做一簡介。

妊娠相關(guān)性肝病

妊娠期肝損傷的最常見原因是妊娠相關(guān)性肝病，其可以對胎兒和孕婦的生存構(gòu)成很大的威脅，正確認(rèn)識并及時診斷這些疾病對于降低母嬰病死率及改善預(yù)后尤為重要。下面簡要介紹相關(guān)的疾病。

（一）妊娠劇吐（HG）   發(fā)生在妊娠4～10周，臨床表現(xiàn)為頑固的、引起脫水的嘔吐，50％的患者發(fā)生肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶可升高20倍，偶發(fā)黃疸。肝臟組織學(xué)一般正常或有輕微膽汁淤積。治療為營養(yǎng)支持、止吐對癥處理。

（二)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）   一般在妊娠中期出現(xiàn)瘙癢、膽汁酸升高，而分娩后這些癥狀消失，但在以后妊娠中會再次發(fā)生。相對于病毒性肝炎，ICP在引起孕婦黃疸的病因中位于第二位。瘙癢癥開始于妊娠的25～32周，偶有發(fā)生更早的，夜間最明顯。轉(zhuǎn)氨酶從輕度升高至升高10～20倍，膽紅素一般小于5mg/dL。ICP最特殊和敏感的指標(biāo)是血清中膽汁酸高于10μmol/L，甚至升高100倍。ICP主要風(fēng)險是對胎兒，可引起早產(chǎn)、突然死亡。只要胎兒肺功能成熟，惟一能阻止胎兒死亡的只有分娩。ICP時，60％胎兒提前分娩，胎兒死亡率為20％～40％。

（三）妊娠期間高血壓相關(guān)性肝病   包括妊娠期間高血壓疾病與HELLP綜合征。在妊娠期間高血壓相關(guān)性肝病中，主要是妊娠期高血壓疾病(包括子癇前期及子癇等)。占妊娠期肝病中的12％～22％。子癇前期在孕期中的發(fā)病率為3％～14％，主要表現(xiàn)為妊娠20周后出現(xiàn)高血壓和蛋白尿，如患者在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)抽搐或昏迷則稱為子癇。20％～30％的子癇前期患者可出現(xiàn)肝臟受累，可能與肝血管異常收縮有關(guān)，臨床表現(xiàn)為右上腹疼痛、肝功能異常等，肝酶水平升高范圍多在正常值上限的lO倍以內(nèi)，膽紅素水平升高則比較少見。肝臟受累多提示病情危重，應(yīng)考慮及時終止妊娠，其并發(fā)癥包括高血壓危象、腎功能不全、肝破裂或肝臟梗死、圍產(chǎn)兒病率或病死率增高等。肝臟生化學(xué)指標(biāo)異常通常在產(chǎn)后2周內(nèi)恢復(fù)正常。

HELLP綜合征：子癇前期患者可出現(xiàn)微血管病性溶血、肝酶升高、血小板計(jì)數(shù)減低等臨床表現(xiàn)，發(fā)生率為5％～10％，稱作HELLP綜合征，也有部分患者可在沒有任何子癇前期表現(xiàn)的情況下發(fā)生HELLP綜合征。通常發(fā)病于妊娠中晚期(70％)，也可在產(chǎn)后發(fā)病(30％)，是子癇前期病情危重的表現(xiàn)，其孕婦病死率為l％～24％，圍產(chǎn)兒病死率達(dá)6％～70％。多數(shù)患者表現(xiàn)為右上腹或上腹部疼痛，伴惡心、嘔吐、乏力等。85％的患者伴有高血壓和蛋白尿，急性腎功能衰竭通常與DIC伴發(fā)，發(fā)生率為20％，另外尚可發(fā)生肺水腫、腹水等，肝損傷可出現(xiàn)輕中度肝酶水平升高和輕度膽紅素水平升高。治療的關(guān)鍵在于及時終止妊娠，多數(shù)HELLP綜合征患者在產(chǎn)后48h病情即可有明顯緩解。

（四）妊娠期急性脂肪肝（AFLP）  AFLP是妊娠期肝功能衰竭的常見原因之一，通常發(fā)生于妊娠中晚期，母嬰病死率可高達(dá)l％～20％。AFLP的臨床表現(xiàn)差別較大，輕者可僅表現(xiàn)為無癥狀的肝酶水平升高，重者則出現(xiàn)爆發(fā)性肝功能衰竭。肝酶可呈中度水平升高，白細(xì)胞增多，PT時間延長，血清尿酸及膽紅素水平升高等，病情嚴(yán)重時可有血氨升高或乳酸酸中毒，低血糖提示預(yù)后不佳。本癥一旦確診應(yīng)考慮立即終止妊娠。可使用糖皮質(zhì)激素以促胎兒肺成熟。

非妊娠期相關(guān)性肝病

（一）慢性肝病合并妊娠

1、肝硬變并門脈高壓   女性肝硬變患者妊娠比較少見。因?yàn)楦斡沧儠r雌激素和內(nèi)分泌紊亂可導(dǎo)致不排卵或停經(jīng)，且患者妊娠后出現(xiàn)自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)的概率和圍產(chǎn)兒病死率均明顯增高。肝硬變患者出現(xiàn)肝功能失代償?shù)母怕屎芨撸�孕產(chǎn)婦病死率可達(dá)10.5％。由于宮底對下腔靜脈的壓迫會導(dǎo)致門靜脈高壓在妊娠期惡化，25％的患者會在妊娠期出現(xiàn)曲張靜脈出血。所有的肝硬變患者應(yīng)在妊娠期密切監(jiān)測靜脈曲張情況。

2、乙型肝炎和丙型肝炎   妊娠期間注射乙型肝炎疫苗是安全的。乙型肝炎病毒(HBV)垂直傳播的風(fēng)險與母體HBsAg和HBeAg陽性且HBV載量高有關(guān)。HBV垂直傳播的途徑包括胎盤(宮內(nèi))、哺乳以及分娩過程中。經(jīng)陰道分娩與剖官產(chǎn)術(shù)的傳播風(fēng)險是相近的。新生兒出生后12h內(nèi)注射HBV免疫球蛋白可降低傳播概率，同時要注射乙型肝炎疫苗。抗病毒藥物中，拉米夫定和替諾福韋是B類，可以使用。抗病毒藥物不能替代疫苗。丙型肝炎病毒(HCV)垂直傳播的概率很低。利巴韋林和聚乙二醇干擾素α-2a(PEG干擾素)因有致畸的危險在妊娠期不能使用，但在哺乳期可以。

3、自身免疫性肝病    自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎(AIH)、原發(fā)性膽汁性肝硬變(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)等。AIH的患者可以順利妊娠。AIH最容易在產(chǎn)后3個月復(fù)發(fā)，也有部分患者會在妊娠期間首發(fā)AIH。如果妊娠期間AIH活動或復(fù)發(fā)，應(yīng)當(dāng)適當(dāng)調(diào)整治療，加用糖皮質(zhì)激素，如果必須加用免疫抑制荊，硫唑嘌呤是最安全的，但可導(dǎo)致胎兒淋巴細(xì)胞減少、低γ球蛋白血癥、胸腺發(fā)育不全等。PBC患者可在妊娠期間出現(xiàn)肝功能惡化，也有在產(chǎn)后首次發(fā)病的報道；PSC常與炎性腸病伴發(fā)，當(dāng)患有炎性腸病的孕婦出現(xiàn)新發(fā)的皮膚瘙癢時應(yīng)考慮到PSC的可能。PBC或PSC孕婦應(yīng)用熊去氧膽酸是安全的。

4、Wilson病（肝豆?fàn)詈俗冃裕?/span>   在未明確診斷的Wilson病孕婦，出現(xiàn)急性肝功能衰竭和溶血時容易與HELLP綜合征混淆。Wilson病患者妊娠時可出現(xiàn)血清銅和銅藍(lán)蛋白水平增高并導(dǎo)致相應(yīng)的臨床癥狀，鋅劑的應(yīng)用對胎兒是安全的。

（二）妊娠期并發(fā)的肝病

1、病毒性肝炎   妊娠期間合并甲型肝炎病毒(HAV)感染的臨床病程與非妊娠人群相同。治療方面以對癥支持治療為主。
   相對HAV、HBV及HCV，孕婦更容易感染戊型肝炎病毒(HEV)，妊娠期急性肝功能衰竭最常見的病因即是HEV感染。在亞洲、非洲和中美洲大部分地區(qū)HEV感染是一種地方病，在這些地區(qū)，妊娠晚期發(fā)生暴發(fā)型戊型肝炎具有很高的病死率，出現(xiàn)急性肝功能衰竭的概率可高達(dá)20％。治療方面以對癥支持治療為主，終止妊娠并不能改善患者預(yù)后。

單純皰疹病毒(HSV)性肝炎比較少見，可見于免疫功能差的人群，孕婦相對正常人群比較易感，其孕婦病死率可高達(dá)39％。實(shí)驗(yàn)室檢查可見肝酶升高、血小板減少、白細(xì)胞減少、凝血功能異常等，膽紅素水平多正常，50％的患者可有皮膚黏膜損害。孕婦出現(xiàn)肝功能衰竭時應(yīng)考慮到HSV感染的可能。臨床確診或高度可疑HSV感染時，應(yīng)及時靜脈應(yīng)用阿昔洛韋，可提高患者生存率。終止妊娠后是否能改善新生兒存活率尚不明確。

2、膽道疾病   妊娠中晚期孕婦體內(nèi)膽固醇水平升高，膽囊運(yùn)動減弱，易于形成膽石，約10％的孕婦會出現(xiàn)膽石或膽汁淤積，可出現(xiàn)膽總管形態(tài)異常或繼發(fā)感染，少數(shù)患者甚至?xí)�并發(fā)膽源性胰腺炎。妊娠中期行腹腔鏡下膽囊切除術(shù)是比較安全的，必要時也可考慮行ERCP和十二指腸乳頭切開術(shù)。

3、布加綜合征   布加綜合征是由于肝靜脈流出道梗阻而導(dǎo)致的一系列癥候群，通常表現(xiàn)為右上腹痛、黃疸、腹水等。女性口服避孕藥、妊娠或產(chǎn)后2個月內(nèi)而導(dǎo)致的布加綜合征占全部布加綜合征的20％。妊娠可導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，可導(dǎo)致妊娠期布加綜合征的高發(fā)病率。已患有布加綜合征的女性在妊娠后可造成病情惡化。超聲檢查對布加綜合征有重要的診斷價值。治療方面包括早期抗凝、去除促凝因素、手術(shù)分流，以及肝移植等。

4、肝移植   成功接受肝移植的年輕女性是可以妊娠的，其中70％可分娩健康的新生兒。一般建議在肝移植1年以后再考慮妊娠。因此時所需的免疫抑制劑量少且排異功能相對穩(wěn)定。肝移植后的孕婦發(fā)生妊娠期糖尿病、子癇前期以及早產(chǎn)和低出生體質(zhì)量兒的概率較高。常用的免疫抑制劑，如他克莫司、嗎替麥考酚酯、潑尼松龍、硫唑嘌呤、環(huán)孢素等，均有致畸的風(fēng)險。以上藥物中，只有驍悉是絕對禁用于準(zhǔn)備妊娠的肝移植女性的，而其他4種藥物均可根據(jù)情況酌情使用。服用免疫抑制劑的女性不建議哺乳。

小結(jié)

妊娠早期出現(xiàn)肝功能損傷應(yīng)注意尋找非妊娠特異性的病因。之前存在的無癥狀性肝病可能在妊娠時加重而浮出水面。鑒別妊娠特異性肝病和妊娠并發(fā)的肝病是有意義的，因其治療措施不同，終止妊娠的時機(jī)也有差異。