揭西縣人民醫(yī)院內(nèi)科 張小河

育齡期的年輕女性癲癇患者，常合并計(jì)劃內(nèi)或非計(jì)劃懷孕,發(fā)生率約為 0.5%～1%，由于其群體的特殊性及長期服用抗癲癇藥物的影響，癲癇合并妊娠對(duì)母體、胎兒及幼兒的生長發(fā)育將產(chǎn)生或多或少的影響。該類女性在婦產(chǎn)科常被稱為合并癲癇女性（women with epilepsy，WWE），WWE合并妊娠時(shí)，非常有必要做好產(chǎn)前咨詢及妊娠期各項(xiàng)檢查等，確保孕期安全及母子健康。

癲癇和AEDs對(duì)胎兒長期認(rèn)知的影響

印度研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)接觸AEDs的胎兒中，有1／3在15個(gè)月時(shí)表現(xiàn)出不同程度的智能和運(yùn)動(dòng)障礙；6歲時(shí)，通過更詳細(xì)的神經(jīng)心理學(xué)和語言測(cè)試發(fā)現(xiàn)，與同齡兒童相比較。這些孩子的智商偏低，語言能力也較差。多個(gè)研究表明，妊娠期應(yīng)用丙戊酸鈉與低智商有關(guān)，并呈劑量依賴性。暴露于多藥物聯(lián)合治療和大劑量丙戊酸鈉的嬰兒，其罹患認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加。

孕前預(yù)防及咨詢

WWE計(jì)劃懷孕前，非常有必要做產(chǎn)前咨詢，因?yàn)橛行╊愋偷陌d癇發(fā)作形式的WWE并不適合妊娠，需依據(jù)個(gè)體情況等權(quán)衡。一般來說，計(jì)劃妊娠的WWE女性，至少應(yīng)保證在妊娠前半年未發(fā)過癲癇發(fā)作，且腦電圖檢查基本正常。對(duì)那些曾經(jīng)有過癲癇發(fā)作，但最近3年未再發(fā)過，且多次復(fù)查腦電圖未見明顯異常的WWE女性，可在妊娠前選擇停藥。對(duì)有必要服用抗癲癇藥物的WWE，應(yīng)在懷孕前一年規(guī)律至癲癇門診，將抗癲癇藥物劑量調(diào)整至最佳劑量。

良好的情緒管理、合理的營養(yǎng)搭配對(duì)WWE的妊娠過程也是非常重要的，保持開朗的態(tài)度、常與家人的友善溝通、提高生活滿意度必不可少，必要時(shí)需至心理科咨詢。

癲癇合并妊娠孕婦胎兒先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)僅6％～8％，大多發(fā)生在服用大劑量藥物和多個(gè)抗癲癇藥物的患者，這種風(fēng)險(xiǎn)可通過減少藥物的劑量或數(shù)量來避免。使用最小有效劑量的單一抗癲癇藥治療可減少致畸的危險(xiǎn)性。計(jì)劃妊娠的癲癇婦女，孕前補(bǔ)充葉酸0.4mg／d。

癲癇合并妊娠的治療有賴于神經(jīng)科醫(yī)師與產(chǎn)科醫(yī)師的密切合作，計(jì)劃妊娠的癲癇婦女最好在控制發(fā)作2年以上且停藥，對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體評(píng)估后，所有藥物的調(diào)整應(yīng)在妊娠前完成，并且有一段時(shí)間的觀察期，以選用最低劑量的單藥治療為好；在妊娠期間盡量不要改變?cè)�有抗癲癇藥的使用，因其風(fēng)險(xiǎn)大于益處。強(qiáng)調(diào)規(guī)范服藥的必要性。藥物濃度的監(jiān)測(cè)比非妊娠期更為重要。盡可能不要使用丙戊酸或三甲雙酮等明顯致畸藥。

年輕的女性癲癇患者可采取的避孕措施

大體上講，WWE女性節(jié)育的最佳措施是選用宮內(nèi)節(jié)育器。若患者正在使用酶誘導(dǎo)類的抗癲癇藥物（如卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、奧卡西平、撲癇酮、利卡西平等），由于抗癲癇藥物和口服避孕藥會(huì)存在一定的激素交叉作用，或可造成避孕失敗，所以選擇銅質(zhì)宮內(nèi)節(jié)育器是最佳方法。對(duì)使用非酶誘導(dǎo)抗癲癇藥物的患者（如丙戊酸鈉、左乙拉西坦、甲巴噴丁、喜保寧、硫加賓等），可選用口服避孕藥或?qū)m內(nèi)節(jié)育器等，一般優(yōu)先推薦宮內(nèi)節(jié)育器。使用拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委煹幕颊撸瑧?yīng)避免使用含雌二醇的避孕藥物，因?yàn)榇贫�醇�?huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)拉莫三嗪濃度降低，誘發(fā)癲癇。

妊娠期癲癇的控制和AEDs的使用

目前的共識(shí)是，妊娠期間癲癇發(fā)作應(yīng)該盡可能使用單藥治療。在過去的2年無癲癇全面發(fā)作或部分性發(fā)作的女性，在懷孕之前可以逐步減藥。在懷孕的前3個(gè)月建議使用盡可能低的治療劑量以減少畸形的發(fā)生。對(duì)于使用奧卡西平和拉莫三嗪的患者，在妊娠的中后期，可能要增加藥物使用劑量，因?yàn)槭苎�液稀釋和代謝因素的影響，其血藥濃度會(huì)有明顯下降。當(dāng)然為了盡量減少由于藥物劑量增加導(dǎo)致的畸形發(fā)生率增加，可以視患者病情調(diào)整用藥，比如當(dāng)現(xiàn)有的藥物劑量不足以控制癲癇發(fā)作時(shí)，再把藥物加量。分娩期如果有必要可以注射勞拉西泮中止癲癇的發(fā)作。如果在妊娠中后期將AEDs如拉莫三嗪劑量增加，則產(chǎn)后應(yīng)減量至妊娠早期水平，因?yàn)楫a(chǎn)后諸如拉莫三嗪之類的AEDs在產(chǎn)婦血中的濃度會(huì)迅速上升。

此外，在正常人群中，葉酸缺乏會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)管發(fā)育缺陷。使用丙戊酸鈉的癲癇孕產(chǎn)婦其后代神經(jīng)管缺陷的比率是1％～2％，卡馬西平是0.5％。因此，對(duì)于準(zhǔn)備懷孕和孕前3個(gè)月女性應(yīng)使用每天0.4mg的葉酸；對(duì)于使用AEDs的患者，特別是丙戊酸鈉和卡馬西平者，建議每天5mg葉酸，因?yàn)樯窠?jīng)管的閉合時(shí)間較早（一般在懷孕后第26天）。處于生育年齡的癲癇女性患者如果沒有安全的避孕方式，應(yīng)使用葉酸。曾經(jīng)認(rèn)為酶誘導(dǎo)的AEDs可能會(huì)降低與維生素K有關(guān)的凝血因子水平，增加新生兒罹患出血性疾病的機(jī)會(huì)，但是近期研究發(fā)現(xiàn)，這種危險(xiǎn)并沒有顯著增加，因此，并不推薦產(chǎn)前使用維生素K。美國的指南指出，對(duì)于使用抗癲癇藥物的女性，其嬰兒出生后應(yīng)像其他人一樣接受維生素K治療。

對(duì)準(zhǔn)備懷孕的癲癇女性患者的建議：（1）每日1～5 mg的葉酸；（2）如果可能，避免多藥物聯(lián)合治療；（3）每種抗AEDs應(yīng)使用最小同時(shí)有效的劑量；（4）避免使用丙戊酸鈉；（5）如果必須使用丙戊酸鈉，應(yīng)使用緩釋劑型，并分3次服用；（6）使用拉莫三嗪需監(jiān)測(cè)血藥濃度，因?yàn)槿焉飼?huì)導(dǎo)致其濃度下降。如果已經(jīng)懷孕，則更換治療藥物的意義有限，因?yàn)檫@往往需要數(shù)周或數(shù)月來完成轉(zhuǎn)換。對(duì)于已經(jīng)懷孕的癲癇患者的建議：（1）避免對(duì)藥物治療做大的調(diào)整；（2）每日1～5 mg葉酸；（3）盡量用單藥，最低有效劑量治療；（4）不推薦圍產(chǎn)期常規(guī)攝入維生素K。

產(chǎn)后處理

約有5％的患者在產(chǎn)褥期有癲癇發(fā)作。產(chǎn)后不可立即將藥物減量，應(yīng)定時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，調(diào)整藥量。關(guān)于母乳喂養(yǎng)的問題一致認(rèn)為接受藥物治療的癲癇產(chǎn)婦可進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，原因是藥物在乳汁中的含量遠(yuǎn)低于母血中的濃度，進(jìn)入嬰兒體內(nèi)的藥量比妊娠期間經(jīng)過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)的藥量要少得多。嬰兒通過哺乳所獲得的藥量取決于母體的血清藥物濃度、乳汁藥物含量及嬰兒的哺乳量。乳汁的藥物接觸程度也取決于嬰兒對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和清除。

苯妥英鈉、卡馬西平、奧卡西平和丙戊酸只有極少量通過哺乳進(jìn)入嬰兒體內(nèi)，且乳兒血清中的藥物濃度水平一般都較低。乙琥胺和拉莫三嗪在嬰兒血清中的濃度可能偶爾會(huì)達(dá)到一定水平使其能夠發(fā)揮藥理和毒理作用，但目前尚無確鑿證據(jù)表明在乳兒中有不良反應(yīng)發(fā)生。苯巴比妥 、撲米酮 、苯二氮卓類、乙琥胺及新一代抗癲癇藥有鎮(zhèn)靜作用，有引發(fā)哺乳不良的報(bào)道，故應(yīng)注意觀察，如懷疑藥物有不良反應(yīng)，可通過嬰兒血藥濃度測(cè)定，決定是否停止哺乳。

以乳汁為途徑的藥物接觸史所致藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)在大多數(shù)情況下可忽略不計(jì)，因此權(quán)衡嬰兒因藥物接觸史所引起的潛在風(fēng)險(xiǎn)，一般鼓勵(lì)癲癇婦女哺乳，母乳喂養(yǎng)的益處是毋庸置疑的。