揭西縣人民醫(yī)院內(nèi)科 張小河

癲癇是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，患病率約為0.4％～0.8％，其中40％是生育期婦女。世界范圍內(nèi)妊娠合并癲癇的孕產(chǎn)婦占所有孕產(chǎn)婦的0.5％～1.0％。癲癇發(fā)作本身會對母親以及嬰兒造成危害，而使用抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）又要面對各種副作用和致畸作用。有研究證實(shí)癲癇孕婦的后代畸形率是一般婦女的2～3倍，而AEDs是造成胎兒畸形的主要原因。妊娠合并癲癇的治療已經(jīng)成為目前醫(yī)學(xué)界最具有挑戰(zhàn)性的研究領(lǐng)域之一。長期以來，國內(nèi)外學(xué)者均認(rèn)為圍產(chǎn)期因素是癲癇的主要危險(xiǎn)因素，并觀察和評定了癲癇對妊娠及子代畸形的影響，強(qiáng)調(diào)妊娠期間用藥應(yīng)盡量采用單藥最小劑量治療，加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測，以減少或避免發(fā)生胎兒畸形及孕期癲癇大發(fā)作，獲得滿意的妊娠結(jié)局。

妊娠對癲癇的影響

對此已爭論了百余年，妊娠似乎對癲癇無影響，多數(shù)患病女性在懷孕期間不會出現(xiàn)癲癇發(fā)作頻率的改變，有些甚至好轉(zhuǎn)，但妊娠期血藥濃度降低。據(jù)報(bào)道25％～45％的患者在孕期中癲癇發(fā)作頻度增加，5％～14％減少，其余無變化。近年來，對抗癲癇藥物的血藥濃度監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，足月時(shí)血藥濃度較早孕期平均降低40％，有些病例的血藥濃度低于有效水平，可能為發(fā)作頻率增加的原因。發(fā)作頻率因人而異，且同一患者，可在懷孕期間有不同發(fā)作模式。

癲癇對妊娠的影響

1、疾病對妊娠的影響　患癲癇的孕婦面臨著兩大難處，一方面癲癇需要良好控制，另外盡量減少抗癲癇藥對胎兒的影響。在妊娠的前三個(gè)月，最好保持盡可能低的劑量，以減少畸形的風(fēng)險(xiǎn)。患癲癇的孕婦（含用藥治療者）有85％～90％的機(jī)會獲得正常嬰兒，妊娠期并發(fā)癥如自然流產(chǎn)、雙胎、低出生體重兒、早產(chǎn)或妊娠期高血壓疾病等的發(fā)生率與正常人群相似，但也有報(bào)道表明癲癇孕婦的早產(chǎn)及妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率為正常人群的２～３倍。胎兒缺氧性損傷見于癲癇大發(fā)作或持續(xù)狀態(tài)等長時(shí)間抽搐者，對其確切的了解還有待于設(shè)計(jì)周密的前瞻性研究。胎兒畸形與正常人群相比，畸形的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.7倍，而平均出生體重及圍生兒死亡率并無差異。癲癇患者的基因缺陷在特定的環(huán)境因素作用下，在誘發(fā)癲癇的同時(shí)可能產(chǎn)生致畸作用，胎兒苯妥英綜合征的某些典型表現(xiàn)，部分是來自患病母親的遺傳。

2、抗癲癇藥物對妊娠的影響  有報(bào)道表明妊娠期用藥者胎兒畸形的發(fā)生率為正常人群的2～3倍，最常見的畸形為唇裂、腭裂、先天性心臟病或小頭畸形等。抗癲癇藥引起胚胎神經(jīng)管缺陷、先天性心臟病的敏感時(shí)期為孕３～８周，而藥物對胎兒生長和精神發(fā)育的影響可能貫穿整個(gè)妊娠期。最近的資料表明接觸丙戊酸的畸形率較高，可增加顱面畸形、骨骼異常及神經(jīng)管畸形的發(fā)生率，因此在準(zhǔn)備受孕前及妊娠期禁用，與其他一些主要的抗癲癇藥物相比，丙戊酸的致畸作用與劑量有關(guān)，大于1000mg／d時(shí)，其風(fēng)險(xiǎn)性增加。三甲雙酮可引起多發(fā)性畸形，且精神發(fā)育遲緩的發(fā)生率增高；苯巴比妥、苯妥英鈉及卡馬西平的致畸作用相對較輕，但亦可引起小頭畸形、顱面畸形、肢體遠(yuǎn)端發(fā)育不良及輕中度精神發(fā)育遲緩等。

孕期抗癲癇藥物應(yīng)用的注意事項(xiàng)：說服并監(jiān)督患者按規(guī)定服藥；不得任意變動原來的有效方案；酌情監(jiān)測血藥濃度，能測定游離藥物的濃度更好，以維持最低有效劑量，預(yù)防發(fā)作；早孕反應(yīng)嚴(yán)重者可于每晚用藥采用緩釋膠囊，有助于維持血藥濃度。

長期服用酶誘導(dǎo)類抗癲癇藥如苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、撲米酮、奧卡西平者可致胎兒、嬰兒體內(nèi)維生素K依賴性的凝血因子缺乏，故應(yīng)在妊娠34周始給予維生素K₁10 mg／d，以防止新生兒出血。抗癲癇藥劑量的調(diào)整應(yīng)基于臨床觀察和血藥濃度的監(jiān)測，早孕期盡量降低抗癲癇藥的劑量而在孕后期加大劑量，以防止分娩過程中出現(xiàn)發(fā)作。

癲癇和AEDs對胎兒發(fā)育的影響

多項(xiàng)歐洲的研究表明，癲癇孕產(chǎn)婦的胎兒低出生體質(zhì)量、小于胎齡兒的比例較正常孕產(chǎn)婦增加。雖然有大量的證據(jù)以及指南，但為癲癇孕產(chǎn)婦做出一個(gè)合適的決定仍然是困難的。現(xiàn)有的證據(jù)因?yàn)橛泻芏嗷祀s因素導(dǎo)致其說服力不足。癲癇孕婦服用AEDs藥物是否對胎兒造成上述影響，數(shù)據(jù)結(jié)果不一，但來自臺灣的研究給我們的信息是清晰的，即未經(jīng)控制的全面性癲癇發(fā)作對胎兒是有害的，而由于擔(dān)心AEDs的致畸作用而一味避免使用AEDs也是不合適的。研究表明，超過20min的全面性強(qiáng)直—陣攣發(fā)作癲癇患者，其胎兒胎心率下降，低于120次／min（最低只有60次／min）。其他諸如胎兒出血、早產(chǎn)、死胎亦有報(bào)道。當(dāng)癲癇發(fā)作時(shí)，母親的跌倒可能會導(dǎo)致子宮的損傷，造成胎盤青紫或剝離，從而對胎兒造成損傷。癲癇孕產(chǎn)婦在妊娠期仍需最大限度地控制和避免癲癇發(fā)作。

對于患有癲癇的孕產(chǎn)婦，其胎兒的先天性畸形跟多種因素相關(guān)，比如遺傳傾向、癲癇發(fā)作的直接影響、癲癇發(fā)作的間接影響如跌倒和外傷、缺乏產(chǎn)前護(hù)理以及AEDs的致畸作用等。對于癲癇孕產(chǎn)婦，其一級親屬和二級親屬癲癇的發(fā)病率與他配偶的親屬相比較，癲癇發(fā)作的頻率并無增加。癲癇發(fā)作會導(dǎo)致胎盤循環(huán)減少，造成胎兒的缺血缺氧。循環(huán)恢復(fù)后的選擇性再灌注會導(dǎo)致氧化應(yīng)激，全面性強(qiáng)直—陣攣發(fā)作時(shí)導(dǎo)致的持續(xù)缺氧和碳酸水平升高可能會對胎兒造成損傷，繼而可能導(dǎo)致畸形的發(fā)生。

影響癲癇孕產(chǎn)婦后代畸形發(fā)生最重要的可控因素是AEDs的使用。幾乎所有的AEDs均有潛在的致畸作用，比如丙戊酸鈉多引起神經(jīng)管缺陷、唇裂、腭裂；卡馬西平和苯妥英可引起腭裂；苯巴比妥可引起先天性心臟病。孕婦長期應(yīng)用苯妥英鈉，其胎兒可出現(xiàn)苯妥英鈉綜合征，呈現(xiàn)鞍狀鼻、眼距過遠(yuǎn)、闊嘴、低發(fā)際、短頸或蹼頸、指萎縮等表現(xiàn)。

基于一些回顧性的研究，妊娠期使用AEDs，后代發(fā)生先天性畸形的可能性（3％～9％）較正常人群高（1％-2％）；單藥治療比多藥聯(lián)合治療畸形率低（分別為4％～6％和6％～17％）；組合用藥中丙戊酸鈉+卡馬西平和苯妥英鈉+撲米酮+苯巴比妥組合畸形發(fā)生率高；每日使用超過1000mg丙戊酸鈉的患者后代畸形率最高（丙戊酸鈉：6.2％；卡馬西平：2.2％；拉莫三嗪：3.2％；苯妥英：3.7％)。研究表明，重要先天畸形的發(fā)生率在癲癇組為2.8％，在對照組為2.5％；增加的風(fēng)險(xiǎn)主要來自孕期使用丙戊酸鈉和多藥物聯(lián)合治療；胎兒脊柱裂是癲癇孕產(chǎn)婦選擇性終止妊娠的主要指標(biāo)，但其發(fā)生率并沒有顯著增加；剖腹產(chǎn)在癲癇孕產(chǎn)婦中比例更高，不管是否使用AEDs。目前來自美國癲癇學(xué)會指南認(rèn)為，妊娠的前3個(gè)月應(yīng)避免使用丙戊酸鈉，但是，由于丙戊酸鈉對癲癇特別是特發(fā)性全面性癲癇有良好的效果，在一些特殊的癲癇孕產(chǎn)婦患者中可能仍需繼續(xù)使用。

產(chǎn)時(shí)癲癇發(fā)作的診斷及類型

產(chǎn)時(shí)癲癇發(fā)作的診斷：癲癇發(fā)作是指腦神經(jīng)元異常過度、同步化放電活動所造成的一過性臨床表現(xiàn)。產(chǎn)時(shí)癲癇發(fā)作是指分娩期間癲癇發(fā)作，包括妊娠前診斷為癲癇和妊娠期診斷癲癇者在產(chǎn)時(shí)出現(xiàn)癲癇發(fā)作。后者又可分為兩種類型：妊娠癲癇和非妊娠癲癇。妊娠癲癇指癲癇發(fā)作僅出現(xiàn)于妊娠期或產(chǎn)褥期，妊娠前及分娩后無癲癇發(fā)作，且無妊娠毒血癥及其他致癲癇因素者，其發(fā)作機(jī)制可能與妊娠期雌激素水平增加、水鈉潴留和焦慮緊張等因素有關(guān)。非妊娠癲癇，指由于顱內(nèi)血管畸形、腫瘤、感染或原發(fā)性等原因在妊娠期第1次引起癲癇發(fā)作，但此種癲癇發(fā)作通常與妊娠無關(guān)，或妊娠僅為其促發(fā)因素，其發(fā)作不止1次，在分娩后仍可有癲癇發(fā)作。

產(chǎn)時(shí)癲癇發(fā)作的類型：根據(jù)2010年國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）分類工作報(bào)告，癲癇發(fā)作類型分為三類：（1）全面性癲癇發(fā)作：全面性發(fā)作是指第一個(gè)臨床變化提示兩側(cè)腦半球從開始即同時(shí)受累，意識障礙可以是最早的表現(xiàn)，運(yùn)動癥狀及發(fā)作時(shí)的腦電圖變化均為雙側(cè)性；（2）局灶性癲癇發(fā)作：局灶性發(fā)作是指第一個(gè)臨床和腦電圖改變提示開始的神經(jīng)元活動限于一個(gè)大腦半球的某個(gè)部分；（3）發(fā)作類型不明：發(fā)作類型不明包括所有因資料不充足或不完全，迄今分類標(biāo)準(zhǔn)尚無法歸類的發(fā)作。

產(chǎn)時(shí)癲癇發(fā)作的鑒別診斷：產(chǎn)時(shí)癲癇發(fā)作需要與各種各樣的非癲癇發(fā)作相鑒別，包括子癇，心因性發(fā)作（癔病），暈厥，各種發(fā)作性感覺、運(yùn)動、植物神經(jīng)癥狀，睡眠障礙和感染，代謝中毒（低血糖、低血鈣）等引起的發(fā)作性癥狀，可以從病史、體格檢查及輔助檢查來甄別。病史采集應(yīng)著重于發(fā)作前后有無伴隨癥狀，既往有無癲癇發(fā)作、中風(fēng)、腦腫瘤、腦外傷、服藥、飲酒、吸毒以及孕產(chǎn)史。癲癇發(fā)作尤其應(yīng)注意與子癇進(jìn)行鑒別，前者既往有癲癇發(fā)作史，后者伴有高血壓及蛋白尿；在沒有辦法確診癲癇發(fā)作前，應(yīng)按照子癇的搶救流程進(jìn)行處理。應(yīng)注意，少數(shù)情況可出現(xiàn)非癲癇發(fā)作并發(fā)癲癇發(fā)作，給診斷及處理帶來困擾，需要多學(xué)科急會診來協(xié)助診治。

4、產(chǎn)時(shí)癲癇發(fā)作的發(fā)生率：研究發(fā)現(xiàn)，局灶性發(fā)作的WWE孕期癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)為全面性發(fā)作患者的1.6倍；與此結(jié)果一致，2013年歐洲抗癲癇藥物與妊娠登記中心（EURAP）研究亦指出，全面性發(fā)作的WWE孕期癲癇緩解率（74％）高于局灶性發(fā)作患者（60％）。EURAP的資料顯示產(chǎn)時(shí)癲癇發(fā)作的發(fā)生率為3.5％，產(chǎn)時(shí)強(qiáng)直—陣攣的發(fā)生率為1％～2％，分娩24h內(nèi)其發(fā)生率為2％～4％。

小結(jié)

癲癇合并妊娠是臨床特殊問題，需要神經(jīng)病學(xué)醫(yī)生和婦產(chǎn)科醫(yī)生通力合作，共同處理。目前大部分的癲癇可安全懷孕和平安分娩；由于抗癲癇藥物致胎兒畸形發(fā)生比例很小，故恰當(dāng)?shù)脑星霸衅诠芾恚�可減少這種風(fēng)險(xiǎn)。