揭西縣人民醫(yī)院內(nèi)科 張小河

妊娠合并糖尿病的治療時機與血糖控制目標(biāo)

計劃妊娠的糖尿病婦女，在糖尿病未得到滿意控制之前應(yīng)采取避孕措施。在受孕前嚴(yán)格控制血糖，加強血糖監(jiān)測。餐前血糖水平控制在3.9～6.5mmol/L；餐后血糖控制在8.5mmol/L以下；HbA 1c 控制在7.0%以下（用胰島素治療者），在避免低血糖的情況下盡量控制在6.5%以下。對于妊娠期間糖尿病（GDM）應(yīng)盡早進行診斷，在確診后，應(yīng)盡早按糖尿病合并妊娠的診療常規(guī)進行管理，1～2周就診１次。血糖控制的目標(biāo)是空腹、餐前或睡前血糖3.3～5.3mmol/L；餐后1h糖≤7.8mmol/L，或餐后2h血糖≤6.7mmol/L；HbA1c盡可能控制在6.0%以下。糖尿病孕婦經(jīng)飲食治療3～5d后，測定24h的末梢血糖（血糖輪廓試驗），包括夜間血糖、三餐前30min及三餐后2h血糖及尿酮體。如果空腹或餐前血糖≥5.3mmol/L，或餐后2h血糖≥6.7mmol/L，或調(diào)整飲食后出現(xiàn)饑餓性酮癥，增加熱量攝入后血糖又超過妊娠期標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)及時加用胰島素治療。

胰島素治療是控制妊娠合并糖尿病的最佳選擇

胰島素是大分子蛋白，不通過胎盤，妊娠期應(yīng)用不會對胎兒造成不良影響。對比胰島素加飲食控制與單純飲食控制對糖代謝異常患者孕期指標(biāo)的影響，發(fā)現(xiàn)妊娠期應(yīng)用胰島素不會對孕婦內(nèi)源性胰島素分泌造成遠期影響。近年來，新型速效胰島素類似物不斷得到開發(fā)。速效胰島素類似物比普通短效人胰島素起效更快，可迅速達到藥物最大作用，且維持作用時間短，在妊娠期餐前即刻應(yīng)用能夠有效控制孕婦餐后血糖，并減少下一餐前低血糖的發(fā)生風(fēng)險，從而改善妊娠合并糖尿病患者的不良妊娠結(jié)局。速效胰島素類似物門冬胰島素與普通人胰島素降低HbA1c的幅度相似，但是門冬胰島素組的平均餐后血糖增幅要顯著低于普通人胰島素組。門冬胰島素引起孕婦嚴(yán)重低血糖事件、夜間嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生風(fēng)險，較使用普通人胰島素孕婦均有降低趨勢，風(fēng)險降低分別為28%與52%。門冬胰島素能和普通人胰島素一樣被人體很好地耐受，且絕大部分糖尿病患者不產(chǎn)生特異性抗體。

ADA（美國糖尿病學(xué)會）指南中明確指出，胰島素是妊娠合并糖尿病個體化治療的一線用藥，人胰島素及胰島素類似物均可以用作妊娠期的降糖治療。在長期的臨床實踐中，我們已經(jīng)肯定了普通人胰島素在妊娠期降糖中的療效及安全性。而胰島素類似物，雖然在非妊娠的1型或2型糖尿病患者中的療效和安全性已得到明確證實，但對于其在妊娠期間的使用仍較為慎重。目前，臨床上速效胰島素類似物有門冬胰島素及賴脯胰島素，長效胰島素類似物包括地特胰島素、甘精胰島素。不同國家的指南中納入的可以應(yīng)用于妊娠期降糖治療的胰島素類似物不盡相同，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的有門冬胰島素、賴脯胰島素、地特胰島素；我國2014版《妊娠合并糖尿病診治指南》中推薦使用的兩種胰島素類似物為門冬胰島素與地特胰島素，這兩種胰島素類似物也已通過我國國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)，用于妊娠期降糖治療。

常用的胰島素制劑及其特點

超短效人胰島素類似物  門冬胰島素已被CFDA批準(zhǔn)可用于妊娠期。其特點是起效迅速，藥效維持時間短，具有最強或最佳的降低餐后血糖的作用，不易發(fā)生低血糖，用于控制餐后血糖水平。

短效胰島素  其特點是起效快，劑量易于調(diào)整，可皮下、肌內(nèi)或靜脈注射使用。靜脈注射胰島素后能使血糖迅速下降，半衰期5～6 min，故可用于搶救DKA（糖尿病酮癥酸中毒）。

中效胰島素  是含有魚精蛋白、短效胰島素和鋅離子的混懸液，只能皮下注射而不能靜脈使用。注射后在組織中蛋白酶的分解作用下，胰島素與魚精蛋白分離，釋放出胰島素再發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。其特點是起效慢，藥效持續(xù)時間長，其降低血糖的強度弱于短效胰島素。

長效胰島素類似物   地特胰島素也已經(jīng)被CFDA批準(zhǔn)應(yīng)用于妊娠期，可用于控制夜間血糖和餐前血糖。

胰島素治療方案

最符合生理要求的胰島素治療方案為：基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合餐前超短效或短效胰島素。基礎(chǔ)胰島素的替代作用可持續(xù)12～24 h，而餐前胰島素起效快，持續(xù)時間短，有利于控制餐后血糖。應(yīng)根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果，選擇個體化的胰島素治療方案。

基礎(chǔ)胰島素治療：選擇中效胰島素睡前皮下注射，適用于空腹血糖高的孕婦；睡前注射中效胰島素后空腹血糖已經(jīng)達標(biāo)，但晚餐前血糖控制不佳者，可選擇早餐前和睡前2次注射，或者睡前注射長效胰島素。

餐前超短效或短效胰島素治療：餐后血糖升高的孕婦，進餐時或餐前30min注射超短效或短效人胰島素。

胰島素聯(lián)合治療：中效胰島素和超短效或短效胰島素聯(lián)合，是目前應(yīng)用最普遍的一種方法，即三餐前注射短效胰島素，睡前注射中效胰島素。由于妊娠期餐后血糖升高顯著，一般不推薦常規(guī)應(yīng)用預(yù)混胰島素。

妊娠期胰島素應(yīng)用的注意事項：①胰島素初始使用應(yīng)從小劑量開始，0.3～0.8 U/(kg·d)。每天計劃應(yīng)用的胰島素總量應(yīng)分配到三餐前使用，分配原則是早餐前最多，中餐前最少，晚餐前用量居中。每次調(diào)整后觀察2～3 d判斷療效，每次以增減2～4U或不超過胰島素每天用量的20%為宜，直至達到血糖控制目標(biāo)。②胰島素治療期間清晨或空腹高血糖的處理：夜間胰島素作用不足、黎明現(xiàn)象和Somogyi現(xiàn)象均可導(dǎo)致高血糖的發(fā)生。前兩種情況必須在睡前增加中效胰島素用量，而出現(xiàn)Somogyi現(xiàn)象時應(yīng)減少睡前中效胰島素的用量。③妊娠過程中機體對胰島素需求的變化：妊娠中、晚期對胰島素需要量有不同程度的增加；妊娠32～36周胰島素需要量達高峰，妊娠36周后稍下降，應(yīng)根據(jù)個體血糖監(jiān)測結(jié)果，不斷調(diào)整胰島素用量。

口服降糖藥在GDM孕婦中的應(yīng)用

大多數(shù)GDM孕婦通過生活方式的干預(yù)即可使血糖達標(biāo)，不能達標(biāo)的GDM孕婦應(yīng)首先推薦應(yīng)用胰島素控制血糖。目前，口服降糖藥物二甲雙胍和格列本脲在GDM孕婦中應(yīng)用的安全性和有效性不斷被證實。但我國尚缺乏口服降糖藥治療GDM的相關(guān)研究，且這兩種口服降糖藥均未納入我國妊娠期治療糖尿病的注冊適應(yīng)證。但考慮對于胰島素用量較大或拒絕應(yīng)用胰島素的孕婦，應(yīng)用上述口服降糖藥物的潛在風(fēng)險遠遠小于未控制的妊娠期高血糖本身對胎兒的危害。因此，在知情同意的基礎(chǔ)上，部分GDM孕婦可慎用。

格列本脲是臨床應(yīng)用最廣泛的治療GDM的口服降糖藥，作用靶器官為胰腺，99%以蛋白結(jié)合形式存在，極少通過胎盤屏障。目前臨床研究顯示，妊娠中、晚期GDM孕婦應(yīng)用格列本脲與胰島素治療相比，療效一致，但前者使用方便，且價格便宜。但用藥后發(fā)生子癇前期和新生兒黃疸需光療的風(fēng)險升高，少部分孕婦有惡心、頭痛及低血糖反應(yīng)。

二甲雙胍可增加胰島素的敏感性，目前的資料顯示，妊娠早期應(yīng)用對胎兒無致畸性，在多囊卵巢綜合征的治療過程中對早期妊娠的維持有重要作用。由于該藥可以透過胎盤屏障，妊娠中晚期應(yīng)用對胎兒的遠期安全性尚有待證實。

結(jié)語

妊娠合并糖尿病可能會對母嬰造成不良影響，臨床上對妊娠合并糖尿病的管理要把握治療時機與血糖控制目標(biāo)，進行及時有效地治療。需要進行藥物治療時，應(yīng)選擇胰島素。胰島素種類和劑型多樣，速效胰島素類似物兼顧安全性和有效性，是治療妊娠合并糖尿病的適宜選擇。