揭西縣人民醫(yī)院內(nèi)科 張小河

妊娠期間纖維蛋白原較非孕期上升2倍，凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ因子增加，抗凝血因子Ⅲ下降，使血液呈高凝狀態(tài)，更易形成血栓。盡管妊娠期血液處于不同程度的高凝狀態(tài)，但并非所有妊娠婦女均需常規(guī)使用抗凝藥物。因此，孕期合理應(yīng)用抗凝藥尤為重要。臨床上僅對于妊娠病理及病理妊娠在一定情況下需要給予合理的防栓和溶栓治療。妊娠心血管疾病中具有血管栓塞風(fēng)險(xiǎn)且可能需要進(jìn)行抗凝治療的主要幾種疾病包括人工機(jī)械瓣膜置換術(shù)后、二尖瓣狹窄以及心房顫動(dòng)（房顫）。

抗凝藥物對孕婦和胎兒的影響及具體用藥方法等問題，國內(nèi)外一直存在爭議。那么不同抗凝方案及藥物對母兒的影響有何不同呢？

妊娠合并的幾種常見心血管疾病的抗凝指征

1、人工機(jī)械瓣膜置換術(shù)后妊娠  近年隨著心臟外科技術(shù)的綜合發(fā)展，許多患有心臟瓣膜病變的婦女得到了及時(shí)治療并生存至育齡，因此妊娠不可避免。人工瓣膜分為生物瓣和機(jī)械瓣兩類。相比生物瓣膜而言，機(jī)械瓣膜血流動(dòng)力學(xué)優(yōu)良且更為耐久因此在年輕患者中更為常用，但容易形成瓣膜血栓，術(shù)后需終生抗凝治療。置換心臟機(jī)械瓣膜的患者需長期抗凝治療以預(yù)防血栓形成，同時(shí)又須考慮抗凝藥物對胎兒發(fā)育及凝血功能的不良影響，因此抗凝方案的選擇非常重要。盡管現(xiàn)代瓣膜有更好的設(shè)計(jì)，而且瓣膜材料不易發(fā)生血栓，但仍有血栓、栓塞形成。

2、妊娠合并二尖瓣狹窄 　二尖瓣狹窄是妊娠期最常見的心臟瓣膜病，隨著妊娠期的心排血量逐漸增加、心率增快，可合并心力衰竭、心房顫動(dòng)、血栓形成等并發(fā)癥，尤其當(dāng)二尖瓣瓣膜面積小于1.5cm^２時(shí)更易出現(xiàn)癥狀且不能耐受。目前，合并房顫或既往栓塞史是對二尖瓣狹窄患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療的明確指征，妊娠期的高凝狀態(tài)可視為妊娠合并二尖瓣狹窄的其他栓塞危險(xiǎn)因素之一。具有正常竇性心律的二尖瓣狹窄的妊娠婦女也可出現(xiàn)血栓栓塞并發(fā)癥，即使不合并房顫也應(yīng)對這類妊娠婦女進(jìn)行恰當(dāng)抗凝治療。因此盡管目前無法進(jìn)行大量臨床研究，但對于嚴(yán)重二尖瓣狹窄的孕婦，無論是否具有房顫或既往栓塞史，尤其當(dāng)出現(xiàn)左房增大時(shí)，均應(yīng)考慮進(jìn)行足夠抗凝治療。

3、妊娠合并房顫  妊娠婦女的房顫發(fā)病率極低，除非合并器質(zhì)性心臟病或者甲狀腺功能亢進(jìn)，且房顫所致血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)高低取決于并發(fā)栓塞危險(xiǎn)因素的存在，如合并高血壓、糖尿病、心力衰竭、瓣膜性心臟病以及既往栓塞病史等。對于無任何危險(xiǎn)因素的孤立性房顫，育齡婦女妊娠前后乃至整個(gè)妊娠期均無需使用抗凝或抗血小板藥物進(jìn)行治療。針對具有高危因素的患者，可根據(jù)妊娠期不同階段采取恰當(dāng)?shù)念A(yù)防栓塞措施，以達(dá)到有效抗凝的同時(shí)避免胎兒并發(fā)癥的出現(xiàn)。

妊娠娠期抗凝劑的傳統(tǒng)觀點(diǎn)

抗凝血治療藥物種類很多，但藥物對胎兒的安全性限制了妊娠期抗凝劑的使用。

普通肝素分子質(zhì)量較大，一般不能通過胎盤，對胎兒無不良影響，屬FDA認(rèn)證的C類藥。低分子肝素不通過胎盤，對胎兒無不良影響，對孕婦的不良反應(yīng)亦少于肝素，屬FDA認(rèn)證的B類藥。

戊聚糖鈉屬妊娠期B類藥，且有文獻(xiàn)報(bào)道其不通過胎盤，但戊聚糖鈉對孕產(chǎn)婦和胎兒的安全性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

雙香豆素、華法林等香豆素類口服抗凝劑可通過胎盤，妊娠早期可以致畸，妊娠晚期可引起胎兒小頭畸形，可導(dǎo)致胎兒華法林綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)異常、流產(chǎn)、早產(chǎn)等，屬FDA認(rèn)證的D類藥，妊娠期禁用。但這一觀點(diǎn)已逐步受到學(xué)界質(zhì)疑，觀點(diǎn)詳后。

阿司匹林對早期妊娠可能有致畸作用，但未被證實(shí)，屬FDA認(rèn)證的C類藥，妊娠期可用，但長期大劑量應(yīng)用有致畸報(bào)告。妊娠期大劑量使用阿司匹林，可導(dǎo)致新生兒核黃疸，分娩前1周應(yīng)用，需注意其對母嬰凝血功能的影響。

肝素不從乳汁中分泌，華法林與蛋白結(jié)合，也很少從乳汁中分泌。因此產(chǎn)后用肝素或香豆素的婦女可以哺乳。

目前已積累了大量心臟瓣膜置換術(shù)后妊娠進(jìn)行抗凝治療的資料，有較多口服華法林胎嬰兒正常發(fā)育的文獻(xiàn)報(bào)道。因此，許多專家推薦心臟瓣膜置換術(shù)后孕產(chǎn)期可行的抗凝方案為：妊娠第6周起停用華法林改低分子肝素，用6周，妊娠第12周開始停用肝素，繼續(xù)用華法林。剖宮產(chǎn)前1周再改為低分子肝素，前3d改普通肝素，監(jiān)測APTT，手術(shù)前6～12h停用肝素，APTT小于正常值的1.5倍即可行剖宮產(chǎn)術(shù)，術(shù)后24h無出血，繼續(xù)服用原劑量華法林，哺乳期按常規(guī)抗血栓方案，鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)。

但即便該種方法也并非完善，也缺乏大樣本前瞻性對照研究，仍有多種方法供臨床醫(yī)生選擇與研究。

心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后孕婦抗凝治療的方法

文獻(xiàn)報(bào)道孕早期應(yīng)用華法林可能導(dǎo)致胎兒畸形，孕晚期應(yīng)用可能易發(fā)生產(chǎn)后出血。而肝素不易通過胎盤屏障，無致畸可能，但有可能增加瓣膜血栓的致命性并發(fā)癥發(fā)生。至今尚無大樣本前瞻性對照研究，明確孕期如何合理應(yīng)用抗凝劑。目前大致有4種抗凝方法：（1）早孕3個(gè)月及分娩前2周皮下注射肝素，其余時(shí)間口服華法林。（2）孕期口服華法林，直到分娩前2周改為皮下注射肝素。（3）整個(gè)孕期一直口服華法林，分娩前或術(shù)前48h停藥，產(chǎn)后或術(shù)后12～24h 恢復(fù)用藥。（4）整個(gè)孕期應(yīng)用肝素。由于第4種方案僅有個(gè)案報(bào)道，本文僅比較前3種抗凝治療對母兒的影響。主要觀察對胎兒的影響：包括自然流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、新生兒死亡及華法林致畸形。華法林相關(guān)畸形表現(xiàn)為鼻骨發(fā)育不全，小頭畸形，骨結(jié)構(gòu)有彩樣斑點(diǎn)，視神經(jīng)萎縮，智力障礙，痙攣狀態(tài)或肌張力過低等。對產(chǎn)婦的影響包括瓣膜血栓栓塞、一過性腦血栓、產(chǎn)后出血及死亡。

三種抗凝方法對孕產(chǎn)婦及胎兒的影響

1、不同抗凝治療方案對圍生兒的影響   復(fù)習(xí)1989～2004年文獻(xiàn)，自然流產(chǎn)及新生兒死亡，3組比較差異無顯著性。在孕早期應(yīng)用華法林，其畸形發(fā)生率約為2.88%～3.05%，在孕早期改華法林為肝素，可避免發(fā)生華法林致畸形。

2、不同抗凝治療方案對孕婦的影響   不同抗凝治療方案對孕婦瓣膜血栓栓塞發(fā)生率，方案1組顯著高于方案2及方案3。其余并發(fā)癥，應(yīng)用肝素組顯著高于應(yīng)用華法林組。

3、權(quán)衡利弊，合理選擇抗凝治療方案

機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的婦女在妊娠期間的抗凝治療一直存在爭議，目前并無理想的治療方法。妊娠期間孕婦本身處于高凝狀態(tài)，使得這部分孕婦更易發(fā)生血栓，所以抗凝治療尤為重要。目前，用于妊娠期的抗凝藥主要包括雙香豆類和肝素類。華法林是雙香豆類口服抗凝藥，其抗凝機(jī)制是抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟的合成，從而抑制血液凝固。由于華法林可通過胎盤，在孕早期應(yīng)用可能導(dǎo)致畸形。報(bào)道其發(fā)生率約為0～29.6%，平均約6.0%左右，本文復(fù)習(xí)文獻(xiàn)發(fā)生率約為2.06%。近年來許多文獻(xiàn)認(rèn)為過分夸大了華法林的致畸作用，并認(rèn)為孕期口服華法林劑量＜5mg/d，可明顯降低華法林至畸形作用。

為避免發(fā)生華法林所致畸形，在孕早期6～12周將口服華法林改為肝素或低分子肝素，因?yàn)楦嗡夭荒芡ㄟ^胎盤。2003年Aventis公司發(fā)布一“警告”：認(rèn)為應(yīng)用低分子肝素可能有新生兒畸形的發(fā)生，包括腦的異常、肢體異常、尿道下裂、周圍血管畸形、纖維發(fā)育不良、心臟缺陷等。但并未明確其因果關(guān)系，也未明確其發(fā)病率是否高于正常人群。應(yīng)用Lovenox （低分子肝素一種）發(fā)生血栓栓塞而導(dǎo)致母兒并發(fā)癥，故不主張應(yīng)用。報(bào)道認(rèn)為長期應(yīng)用肝素可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、血小板減少癥。

文獻(xiàn)提示，孕早期應(yīng)用肝素組及華法林組之間自然流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)及新生兒死亡之間差異無顯著性，但瓣膜血栓栓塞、一過性腦血栓、產(chǎn)后出血及孕產(chǎn)婦死亡并發(fā)癥卻明顯升高。

醫(yī)生與機(jī)械瓣膜置換術(shù)后妊娠婦女面臨著同樣矛盾。盡管孕早期應(yīng)用華法林，有導(dǎo)致華法林致畸、妊娠丟失的危險(xiǎn)，但整個(gè)孕期應(yīng)用華法林卻能保護(hù)孕產(chǎn)婦減少瓣膜血栓栓塞導(dǎo)致的死亡。孕早期應(yīng)用肝素可避免華法林致畸，但卻使孕婦增加瓣膜血栓栓塞的機(jī)會(huì)。故對于換瓣術(shù)后婦女妊娠后抗凝劑的應(yīng)用應(yīng)權(quán)衡利弊，在整個(gè)孕期應(yīng)用小劑量華法林，其“利”遠(yuǎn)大于“弊”。口服小劑量華法林簡便易行，患者依從性好，胎兒畸形率低，并可有效地預(yù)防孕產(chǎn)婦瓣膜血栓栓塞的發(fā)生。

綜上所述，機(jī)械瓣膜置換術(shù)后妊娠婦女抗凝治療應(yīng)權(quán)衡兩個(gè)危險(xiǎn)因素：孕婦發(fā)病率及病死率與胎兒畸形及丟失。在孕早期改口服華法林為肝素，可排除華法林畸形，但可能增加孕婦瓣膜血栓栓塞。故建議在妊娠前或孕早期應(yīng)與產(chǎn)婦仔細(xì)商榷，權(quán)衡利弊，選擇適宜的抗凝治療方案。